1. Indledning
2. Marginal parodontitis (MP)
a. Epidemiologi
b. Ætiologi
c. Sygdomsudviklingen
d. Direkte vævsnedbrydning
e. Indirekte vævsnedbrydning
f. Behandling
3. Diabetes mellitus type 1(DM1) og type 2(DM2)
. Ætiologi
a. Senkomplikationer
b. Behandling af DM1 og DM2
4. Interaktioner mellem MP og DM
. Cytokiner
a. Matrix metalloproteinaser
b. Advanced glycation end products (AGE)
c. RANKL/RANKL/OPG
d. Toll-like receptorer (TLR)
e. Neutrofile granulocytter (NG)
5. Diskussion – Frede
6. Behandlingsmuligheder
7. Konklusion
8. Resumé
9. Abstract
10. Litteraturliste
Indledning
Marginal parodontitis (MP) defineres som en bakterielt induceret inflammatorisk sygdom, der afficerer det parodontale væv og medfører en nedbrydning af støttevævet. Sygdommen resulterer i et irreversibelt fæstetab, samt eventuel løsning af tænderne. MP regnes for at være en af de mest udbredte infektionssygdomme i verden {Lindhe, 2015 #6} {Larsen, 2011 #3}.
Diabetes Mellitus (DM) er en kronisk metabolisk sygdom. I 2012 var 320.545 danskere diagnosticeret med diabetes, og tallet forventes at være vokset til over 600.000 i 2025. Stigningen skyldes primært, at flere vil få DM2, som følge af at befolkningen bliver ældre, mere overvægtige og mindre fysisk aktive, samtidig med, at den bedre overlevelse blandt personer med diabetes(Kilde?).
Gennem de seneste årtier har man forsøgt at redegøre for sammenhængen mellem MP og DM. Adskillige studier viser, at der forekommer en gensidig sammenhæng mellem MP og dårlig reguleret DM1 og DM2 {Casanova, 2014 #7}. Viden om en egentlig sammenhæng mellem de to sygdomme, vil kunne anvende til at optimere behandling.
Denne opgave vil fokusere på, hvordan ændringer i værtsforsvaret hos diabetespatienter påvirker udviklingen af MP. Opgaven vil også indeholde en overordnet beskrivelse af patogenesen for MP og DM, samt en mere dybdegående beskrivelse af udvalgte cellulære mekanismer hos patienter med DM og MP. Nuværende viden tyder på, at sammenhængen mellem MP og DM bl.a. skyldes frigivelse af proinflammatoriske cytokiner, dannelse af AGE molekyler, ændringer i RANKL/Osteoprotegrin forholdet, matrix metallo proteaser, Toll-like receptorer og neutrofile granulocytter. Afslutningsvis vil opgaven beskrive, hvordan denne viden kan anvendes i klinikken, og hvordan man evt. kan bruge denne viden til at udvikle fremtidige behandlingsformer.
Marginal parodontitis
Epidemiologi
I en dansk befolkningsundersøgelse fra 1980’erne med 2.644 deltagere mellem 16-81 år, fandt man, at 10 % af deltagerne havde to eller flere tænder med en pochedybde på over 5,5 mm. Over 60 % af deltagerne havde to eller flere tænder med en pochedybde på 3,5-5,5 mm {Kongstad, 2011 #2}. Et andet dansk studie fra 2006 med 1115 tilfældigt udvalgte danskere i aldersgrupperne 35-44 år og 65-74viste, at 82 % af deltagerne i aldersgruppen 65-74 år havde pocher på >4-5 mm, hvorimod 42 % i den yngre aldersgruppe havde tilsvarende pochemål {Krustrup, 2006 #13}.
Der er således i litteraturen ikke bred enighed om forekomsten af MP i den danske befolkning. Dette kan tilskrives forskelle i studiepopulation og studiedesign, men også at sygdomsdefinitionen af MP ikke er entydig {Kongstad, 2011 #2}.
Ætiologi
Bakterier som indgår i biofilmdannelse, anses for at være den primære ætiologiske faktor ved initiering og udviklingen af MP{Lindhe, 2015 #6}. Sygdommen er multikausal, hvilket vil sige, at mange modificerbare (mundhygiejne, kost, livsstil, livsstilssygdomme fx diabetes) og ikke-modificerbare faktorer (alder, køn, etnicitet og genetik) har betydning for sygdommens udvikling{Lindhe, 2015 #6} og alvorligheden af MP ækvivalerer således ikke kun med mængden af plak{Kongstad, 2011 #2}.
Baggrunden for MP kan beskrives ud fra den økologiske plakhypotese; udvikling af sygdommen sker som følge af en forskydning i mikrofloraens sammensætning, der påvirkes af lokale, økologiske ændringer i mundhulen {Larsen, 2011 #3}.
I mundhulen findes ca. 700 bakteriearter. Nogle af disse species koloniserer tændernes overflade og indgår i dannelse af pelliklen. Ved en videre ophobning af mikroorganismer, dannes en biofilm. Hvis biofilmen breder sig subgingivalt for margo gingivae, skabes en inflammationstilstand i de parodontale væv, der inducerer et immunrespons {Lindhe, 2015 #6} {Larsen, 2011 #3}.
Det er væsentligt at skelne mellem diagnosen gingivitis, som er en reversibel tilstand uden tab af tandens støttevæv, og parodontitis, som er irreversibel med fæstetab {Lindhe, 2015 #6}. Klinisk stilles diagnosen på baggrund af en række målinger som fx pochedybde, blødning ved pochemåling og klinisk fæstetab. Røntgenbilleder anvendes til registrering af marginalt knogletab {Lindhe, 2015 #6} {Havemose-Poulsen, 2011 #5}.
Sygdomsudviklingen
Sygdomsudviklingen fra et sundt parodontium til MP kan beskrives med 4 faser:
• Den initiale fase
• Den tidlige fase
• Den etablerede fase
• Den fremskredne fase
Den initiale fase: når plak akkumulerer gingivalt på tandoverfladen, etableres der allerede inden for 24 timer et initialt immunrespons, som medfører vasodilation af kar i mikrocirkulationen og øget hydrostatisk tryk. Dermed opstår intercellulære “gaps” mellem endotelcellerne. Den øgede permabilitet bevirker et øget flow af proteiner og væske fra blodkarrene til bindevævet, som dermed bliver mere ødematøst. Der ses desuden migration af neutrofile granulocytter fra blodkarrene til bindevævet. Denne migration faciliteres af kemotaktiske faktorer og en lang række adhæsionsmolekyler. De fleste lymfocytter ankommer først senere til kontaktepitelet sammenlignet med de neutrofile granulocytter. Lymfocytterne forbliver i bindevævet, da de binder til antigener, cytokiner eller adhæsionsmolekyler{Lindhe, 2015 #6}.
Den tidlige fase: ses når plakakkumulationen har stået på i flere dage. Her vil margo gingivae fremstå mere rød, bl.a. grundet inflammationstilstanden, og fordi der udover kardilationen rekrutteres ellers inaktive kar. Lymfocytter og neutrofile granulocytter dominerer denne fase, og der ses kun få plasmaceller. I bindevævet ses apoptose af fibroblaster og nedbrydning af kollagene fibre, formodentlig grundet øget pladsbehov for leukocytter i området. For at opretholde barrieren mod bakterier og deres produkter, prolifererer basalceller i kontakt- og sulcusepitel. I denne fase ses tab af det koronale kontaktepitel, hvilket fører til pochedannelse. Tidsmæssigt kan den tidlige fase variere meget fra individ til individ {Lindhe, 2015 #6}.
Den etablerede fase: som inflammationen progredierer, kommer flere leukocytter til det parodontale væv, og der ses et stadig øget flow af gingivalvæske. Samtidig sker der yderligere vævsnedbrydning, som fører til nedbrydning af kontaktepitelet, der i stedet erstattes af pocheepitel. Dermed kan bakterier/biofilmen migrere apikalt for margo gingiva. Sammenlignet med kontaktepitel er pocheepitelet mere permeabelt. Den etablerede fase kan vare fra måneder til år, men kan også være mere progressiv og fortsætte hurtigt til den fremskridende fase{Lindhe, 2015 #6}.
Den fremskridende fase: her ses mange ligheder med den etablerede fase, men adskiller sig fra denne ved, at der ses tab af bindevæv og knogle, hvilket resulterer i fæstetab. Som nævnt tidligere, defineres MP som en inflammationstilstand med fæstetab. Inflammationen er altså ikke blot lokaliseret til det gingivale væv men også til det laterale og apikale bindevæv {Lindhe, 2015 #6}. Det parodontale vævs nedbrydning kan underinddeles i en direkte og en indirekte vævsnedbrydning.
Direkte vævsnedbrydning
Den direkte vævsnedbrydning skyldes de tilstedeværende bakterier i biofilmen, som subgingivalt domineres af en række anaerobe og fakultative anaerobe gram-negative bakteriearter, herunder fx Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A.a.), Treponoma Denticola, Porphyromonas Gingivalis m.m. {Lindhe, 2015 #6} {Larsen, 2011 #3} {Holmstrup, 2011 #12}.
Disse bakterier har evnen til at destruere parodontiet ved at nedbryde bestanddelene i bindevævets grundsubstans og de kollagene fibre. Denne nedbrydning sker ved, at bakterierne producerer, og udskiller forskellige enzymer (fx. kollagenase, hyaluronidase) og metaboliske toksiner (fx. svovlbrinte, iltholdige radikaler, brintperoxyd m.fl.) {Lindhe, 2015 #6} {Holmstrup, 2011 #12}.
Der er evidens for, at det ikke er bakteriernes produkter, der er hovedansvarlig for vævsnedbrydningen ved marginal parodontitis. Vævsnedbrydningen skal derimod primært ses som en konsekvens af den bakterielt inducerede inflammationsreaktionen {Lindhe, 2015 #6} {Holmstrup, 2011 #12}.
Indirekte vævsnedbrydning
Ved tilstedeværelsen af bakterier i pochen vil kroppens immunsystem danne et immunrespons. En vandring af inflammationsceller, herunder neutrofile granulocytter og makrofager, fra blodkarrene mod pocheepitelet vil finde sted. Denne reaktion har til formål, at forsøge, at danne en barriere mod de transiente mikroorganismer og deres produkter (enzymer og toksiner). Inflammationens virkning er dog ikke kun begrænset til bakterierne, men påvirker også vævets normale metabolisme, således at en øget nedbrydning af bindevæv og knogle vil foregå {Lindhe, 2015 #6} {Holmstrup, 2011 #12}.
I faste væv, med relativt få blodkar, vil muligheden for migration af inflammatoriske celler være særdeles ringe. Disse væv vil under inflammation erstattes af granulationsvæv, som består af et løsere, mere forsvars egnet og karrigt væv. Dette afspejler et generelt princip i kroppens reaktion på inflammation. Efter ophørt inflammation vil granulationsvæv, om muligt, omdannes til det normale væv igen. Dette sker dog ikke i parodontiet, da dette betegnes som et komplekst væv, og således ikke kan genopbygges i sin oprindelige form efter infektionen {Holmstrup, 2011 #12}.
Til at gengive den inflammationsbetingede vævsdestruktion benyttes 5 hovedveje.
1. Overfladereceptorer på makrofagen, de såkaldte toll-like receptorer(TLR), genkender fremmede patogener. Genkendelsen sker ved at danne en receptor-ligand binding til patogenets PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns). Denne binding vil bevirke en aktivering af makrofagen, som resulterer i en udskillelse af proinflammatoriske cytokiner, herunder Interleukin-1 (IL-1) og Tumor Necrosis Factor α (TNF-α). De proinflammatoriske cytokiner vil videre aktivere bindevævets fibroblaster til at syntetisere matrix metalloproteinaser (MMP), som nedbryder alle bindevævets bestanddele. Under normale omstændigheder vil Tissue Inhibitor of Metallo Proteinase(TIMP) inhibere denne aktivitet, men hvis antallet af MMP overstiger TIMP, vil MMP blive aktiveret. Således muliggøres en vævsnedbrydning {Lindhe, 2015 #6} {Holmstrup, 2011 #12}.
2. Plasminogen omdannes til plasmin, der spalter peptidbindinger på overfladen af proteinsubstrater, eksempelvis fibronektin og fibrin {Holmstrup, 2011 #12}.
3. Leukocyt elastase og kathepsin G, der syntetiseres af de neutrofile granulocytter, spalter laminin, type IV-kollagen og fibronektin der findes i bindevævet {Holmstrup, 2011 #12}.
4. Neutrofile granulocytter, makrofager og fibroblaster kan fagocytere ekstracellulære partikler, som nedbrydes i cellernes lysosomer. Fagocytosen vil medføre udskillelsen af nogle stærkt reaktive, iltholdige radikaler samt en masse enzymer (fx MMP-8), der i det parodontale væv vil have en vævsnedbrydende effekt {Holmstrup, 2011 #12}.
5. De proinflammatoriske cytokiner kan også stimulere til knoglenedbrydning ved at stimulere osteoblasterne til at frigive MMP. Det formodes, at MMP opløser osteoid lokaliseret på overfladen af mineraliseret knogle, således at knoglen blotlægges, og en migration af osteoklaser vil finde sted {Holmstrup, 2011 #12}.
En anden væsentlig komponent i aktiveringen af knoglenedbrydningen er RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa β), som sidder på progenitorceller for osteoklaster. RANK aktiveres af RANKL (Receptor activator of nuclear factor-kabba β ligand) der er en del af TNF ligand superfamilien, som er en gruppe af cytokiner, der alle kan forårsage celledød. RANKL findes både som et transmembrant protein og som en fri/opløselig udgave (sRANKL). RANKL udtrykkes i cellemembranen på osteoblaster, knoglemarvsceller og aktiverede T-celler. Bindingen af RANKL/RANK medfører, at progenitorcellerne uddifferentieres til osteoklaster, og der påbegyndes både knogle-, brusk-,dentin- cement- og emalje nedbrydning.
Osteoprotegerin (OPG) er en cytokinreceptor, som udskilles af osteoblaster og knoglemarvsceller. OPG kan binde sig til RANKL og sRANKL, og dermed forhindre bindingen af RANKL/RANK. Knogleresorption og knogledannelse styres altså af forholdet mellem RANKL/RANK/OPG {Holmstrup, 2011 #12}{Boyce, 2008 #14}.
Behandling
Behandling af MP afhænger i høj grad af diagnosen, som stilles på baggrund af den kliniske undersøgelse og de radiologiske fund. Derudover har anamnestiske informationer, fx komorbiditet og medicin, også betydning {Kaarup-Christensen, 2011 #11} {Havemose-Poulsen, 2011 #5}.
Formålet med behandlingen er at standse yderligere progression af MP samt forhindre ny infektion. Dette gøres ved at rette behandlingen mod den sygdomsfremkaldende mikrobielle plak {Kaarup-Christensen, 2011 #11} {Havemose-Poulsen, 2011 #5}.
Behandlingen af MP består af 4 faser:
1. Den systemiske fase: Anamnesen og helbredsskema udfyldes. På baggrund af disse oplysninger besluttes det, om der er behov for andre tiltag inden behandling igangsættes. Kontraindikationer kunne eksempelvis omfatte systemiske sygdomme, tilstande hvor profylaktisk antibiotikum bør overvejes samt rygning {Kaarup-Christensen, 2011 #11} {Havemose-Poulsen, 2011 #5}.
2. Hygiejnefasen: Her udføres den årsagsrelaterede behandling indbefattende motivation, instruktion og depuration. Hygiejnefasen evalueres 2-3 måneder efter den sidste depuration {Kaarup-Christensen, 2011 #11} {Havemose-Poulsen, 2011 #5}.
3. Den korrektive fase: Hvis hygiejnefasen ikke har været sufficient, og sygdomsudviklingen fortsætter, påbegyndes denne fase hvor parodontal kirurgi/depuration, betingede ekstraktioner m.m udføres {Kaarup-Christensen, 2011 #11} {Havemose-Poulsen, 2011 #5}.
4. Vedligeholdelsesfasen: I princippet dækker denne fase over en livslang vedligeholdelse af tandsættet, så sygdommen ikke blusser op igen. Løbende kontroller af patienten kan være hensigtsmæssig, således at det opnåede resultat bevares {Kaarup-Christensen, 2011 #11}{Havemose-Poulsen, 2011 #5}.
Diabetes mellitus Mangler kilder
De hyppigst forekomne typer af Diabetes mellitus er DM1 og DM2. Der findes en række andre typer diabetes, herunder gestationel diabetes, specifikke genetiske fejl i cellers insulinvirkning, der forårsager diabetes og sekundær diabetes opstået som følge af pancreassygdomme og infektionssygdomme. I det følgende fokuseres på DM1 og DM2.
Insulin er et anabolsk hormon, som produceres af beta celler i de Langerhanske øer i pancreas. Når insulin secerneres fra pancreas, transporteres det via blodet til kroppens celler, hvor hormonet binder til insulin receptorer (IR). Dermed sker der en intracellulær fosforylering af insulin-receptor substrater (IRS).
Herefter følger en kaskade af reaktioner, som i sidste ende fører til, at vesikler med GLUT-4 tømmer deres indhold til plasmamembranen. Da GLUT-4 fungerer som transportør af glukose, kan der dermed ske transport af glukose over cellemembranen{Lee, 1994 #18}. Kun nogle af kroppens celler, herunder lever-, fedt-, og muskelceller udtrykker GLUT-4 i cellemembranen, og det er derfor kun disse celler, som påvirkes af insulin. Ved stimulering af insulin, og efterfølgende optag af glukose, påvirkes bl.a. cellernes glykogenlagre. Yderligere øges cellernes proteinsyntese, hvormed cellernes vækst øges.
• Simone har kilde til ovenstående
Ætiologi
10 % af diabetes patienter har DM1, en autoimmun sygdom, der nedbryder de insulinproducerende beta celler i pancreas’ Langerhanske øer. Manglen på insulin giver symptomer i form af tørst, træthed, polyuri, vægttab, kløe samt øget sult. DM1 ses hyppigst hos børn og yngre mennesker. På grund af den manglende insulin ophobes ketonstoffer og glukose i blodet, hvilket medfører glukosuri og ketonuri. I nogle tilfælde vil patienterne have en karakteristisk acetonelugt fra munden grundet øget ketonstofdannelse. Behandles sygdommen ikke, udvikles ketoacidose, en akut og livstruende tilstand, der kan føre til koma og død {Grauballe, 2012 #27}.
85-90 % af patienter med Diabetes Mellitus har DM2. Hvor DM1 er en autoimmun sygdom, er DM2 en tilstand karakteriseret ved insulinresistens og nedsat eller helt ophørt insulinsekretion. Tidligt i sygdomsforløbet forsøger betaceller at modvirke cellernes insulinresistens ved at producere mere insulin. Over tid vil denne overproduktion ikke kunne opretholdes, og den resulterende nedsatte insulinproduktion og sekretion medfører hyperglykæmi{Grauballe, 2012 #27}.
Baggrunden for DM2’s opståen er endnu ikke fuldstændig klarlagt, men man ved, at sygdommen skyldes et samspil af flere faktorer herunder genetisk disposition, livsstil og miljøfaktorer.
En person med DM2 kan debutere med de samme symptomer som ved DM1, men ofte er symptomerne mildere, og asymptomatiske patienter opdages ikke sjældent, når de søger læge af andre årsager.
Senkomplikationer
Både patienter med DM1 og DM2 kan udvikle senkomplikationer til deres diabetes. Den øgede morbiditet og mortalitet ved diabetes skyldes i høj grad disse senkomplikationer. Årsagen er højt gennemsnitligt blodsukkerniveau i lang tid (år) pga. insufficient reguleret DM. Dette medfører forandringer mikrovaskulært (små blodkar i øjne, nyrer og perifere nerver) og makrovaskulært (forandringer i de store blodkar). MP er siden 2003 blevet nævnt som en senkomplikation til diabetes, da DM2 patienter har en signifikant øget risiko for udvikling af MP. Forsøg har vist, at glukosetolerencen for diabetiske og prædiabetiske rotter med MP er nedsat , samt at den glykolyserede hæmoglobin (HbA1C), der bruges som mål for hyperglykæmi, falder ved PA-behandling af DM2 patienter{Grauballe, 2012 #27}.
Behandling
Behandlingen af DM stiler mod at normalisere blodglukoseniveauet (4-6mmol/L) for at undgå de klassiske diabetes symptomer, hyperglykæmi og udviklingen af senkomplikationer. Non-farmakologisk behandling har vægttab, kostregulering, motion og eventuelt rygestop som mål.
Den farmakologiske behandling består af injektionsbehandling (insulin og nyere antidiabetiske præparater som Liraglutid) og tabletbehandling (orale antidiabetika). For patienter med DM1 er daglige subkutane insulininjektioner livsnødvendigt. For at tilpasse insulin indtag til forbrug skal patienterne måle deres blodglukoseniveau flere gange dagligt for at forebygge både høje og lave blodsukre. Insulinbehovet varierer og kan påvirkes af måltider, fysisk aktivitet, psykiske belastninger og fysisk sygdom.
DM2 kan ofte initialt behandles non-farmakologisk evt. i kombination med orale antidiabetika. De hyppigst anvendte orale antidiabetika er Metformin, som øger insulinfølsomheden og hæmmer den hepatiske glukosedannelse, sulfonylurinstoffer, der forøger betacellernes insulinproduktion, samt glykosidasehæmmere, der forhindrer absorptionen af kulhydrat i tarmene. Ved et utilstrækkeligt resultat af tablet og non-farmakologisk behandling behandles DM2 diabetikere også med insulininjektioner. {Grauballe, 2012 #27}.
Interaktioner mellem MP og DM
Cytokiner
I arbejdet med at finde frem til lokale inflammatoriske processer, som har betydning for udvikling og progression af MP hos patienter med DM, har det været foreslået, at koncentrationen af proinflammatoriske cytokiner i parodontiet og serum spiller en vigtig rolle. Sammenhængen mellem MP og DM kan forklares ved, at proinflammatoriske cytokiner, udskilt i parodontiet ved MP, kan nå de perifere væv og organer via blodbanen. Omvendt kan cytokiner, udskilt ved systemiske sygdomme, nå parodontiet og dermed indgå som led i sygdomsprocessen for MP {Nassar, 2007 #15}.
Flere studier har undersøgt koncentrationen af en lang række proinflammatoriske cytokiner i gingivalvæsken hos patienter med MP og dårligt reguleret DM og hos patienter kun med MP. De mest undersøgte cytokiner i gingivalvæsken er IL-1β, IL-6 og TNF-α, og der forekommer en stor variation i litteraturen af de målte niveauer og sammenhænge.forskningsgrupper.
Ved MP spiller TNF-α, som tidligere nævnt, en essentiel rolle under nedbrydning af bindevævet, da cytokinet aktiverer fibroblaster til at udskille MMP. Forsøg på rotter har vist, at TNF-α inducerer insulinresistens, og TNF-α er dermed en vigtig aktør under udviklingen af DM. TNF-α’s hæmmende effekt på insulinoptagelsen skyldes formentligt, at TNF-α virker hæmmende på den insulin-inducerede fosforylering af insulin receptor substrat-1 (IRS-1) {Ling, 1994 #16} {Kanety, 1995 #17}. Det er endnu uvist, hvorfor der hos patienter med DM ses et højere niveau af TNF-α i serum, men undersøgelser har vist, at der sker en øget frigivelse af TNF-α fra makrofager og adipocytter. RAGE-aktiveringen kan være en delvis forklaring.
Duarte et. al fandt bl.a. højere koncentrationer af TNF-α og IL-6 i gingivalvæsken på både parodontitis sites og non parodontitis sites hos patienter med DM sammenlignet med non-diabetikere{Duarte, 2014 #34}. Aspriello et. al fandt, at IL-β og TNF-α især er øget i gingivalvæsken hos DM1 patienter sammenlignet med DM2 patienter {Aspriello, 2011 #35}. Santos et. al, har ikke kunnet påvise en forskel i TNF-α hos patienter med dårligt reguleret DM2 sammenlignet med non-diabetikere {Santos, 2010 #36}
Skemaet {Sonnenschein, 2015 #29} nedenfor viser funktionen af de føromtalte cytokiner:
Flere studier tyder altså på, at proinflammatoriske cytokiner, som udskilles af kroppens inflammatoriske celler, spiller en væsentlig rolle i sammenspillet mellem MP og DM. Cytokiner i det parodontale væv kan på sigt påvirke de perifere vævs glukosemetabolisme. Omvendt kan der hos patienter med DM registreres et højere niveau af proinflammatoriske cytokiner, som kan føre til MP. (SAT ind i diskussion)
Advanced glucation end products
Advanced glucation end products (AGE) dannes ved kronisk hyperglykæmi, og er en irreversibel glukosylering samt glukooxidation af proteiner såsom lipoproteiner, intracellulære proteiner og plasmaproteiner. AGE akkumuleres i væv og celler, og forekommer derfor også i gingiva og parodontiet. AGE molekylernes receptor (RAGE) er en transmembran receptor. RAGE-AGE interaktionen betragtes som en betydelig årsag til diabetikeres accelererede åreforkalkning, udvikling af kardiovaskulære sygdomme, nefropati og kronisk inflammation. Vævskaden sker ved:
1. Intracellulær ophobning af AGE påvirker cytoplasmatiske og nukleare forhold som eksempelvis proteiner, der regulerer gentransskriptionen.
2. Krydsbindinger af kollagen, der ændrer kollagenets struktur og funktion.
AGE hæmmer gingivale fibroblastre, og nedregulerer deres proteinsyntese af kollagen type I og III. Desuden bliver kollagenfibrene glykosyleret, hvilket gør fibrene mere sårbare overfor MMP{Mealey, 2006 #37}.
3. RAGE-AGE interaktionen inducerer cellulær signalering som eksempelvis cytokinsignalering. Protein-receptor interaktionen er formentlig ikke direkte årsag til inflammation, men fastholder inflammationen ved at udsende proinflammatoriske cytokiner.
Den inflammationsfremmende sammenhæng ved RAGE-AGE interaktionen tydeliggøres i et forsøg på mus. Her blokerede forskerne for interaktionen mellem RAGE-AGE i mus med både DM og MP. Man fandt, at det parodontitis betingede fæstetab aftog, samtidig med, at der måltes mindre mængder proinflammatoriske cytokiner, TNF-a og IL-6 i det gingivale væv {Lalla, 2000 #38}.
Celler der forekommer i parodontiet såsom makrofager, monocytter, neutrofile granulocytter, chondrocytter og endothelceller, responderer på RAGE-AGE interaktioner ved at øge deres aktivitet af cellulære processer, der skaber inflammation og aterosklerose. Ændringer i samspillet mellem de nævnte celler, og deres inflammatoriske mediatorer, kan spille en afgørende rolle for nedbrydningen af det parodontale væv {Sonnenschein, 2015 #29}.
Flere forskningsgrupper har fundet den positive sammenhæng mellem AGE, DM og MP. Således har Abbas et al. påvist en positiv sammenhæng mellem antallet af RAGE og sværhedsgraden af MP i gingiva hos personer med MP og DM. Deres resultater viser yderligere, at forekomsten af RAGE var størst blandt patienter med MP og DM, sammenlignet med patienter kun med MP {Abbass, 2012 #39}. Zizzi et al. har vist en højere AGE akkumulation i gingivalt væv hos DM1 sammenlignet med DM2, og en signifikant sammenhæng mellem mængden AGE og varigheden af diabetes for både DM1 og DM2 {Zizzi, 2013 #40}.
Matrix metalloproteinaser
MMP er endopeptidaser, der nedbryder extracellulære proteiner i bindevævet. Der er identificeret mere end 20 forskellige MMP, som underinddeles i grupper alt efter deres substratspecificitet og struktur. Under normale omstændigheder er ekspression af MMP lav, hvilket muliggør en vis remodeling af sundt bindevæv{Kim, 2011 #20}.
MMP og vævsinhibitorer af MMP, TIMP, produceres af celler som neutrofile granulocytter, fibroblastre, makrofager og plasmaceller. Balancen mellem mængden af MMP og TIMP spiller en vigtig rolle for nedbrydning af parodontale væv, hvor en øget mængde MMP i forhold til TIMP, således vil medføre en øget nedbrydning af bindevævet.
Den specifikke sammenhæng mellem ekspressionen af MMP og sygdomsudviklingen af MP og DM er stadig uklar.
Flere studier viser en sammenhæng mellem tilstedeværelsen af MMP-8 og MMP-9 og udviklingen af MP hos DM patienter. MMP-8 er et kollagen kløvende enzym, og MMP-9 har funktioner ift. kollagen nedbrydning, migration af neutrofiler, angiogenese og sårheling.
I en patientgruppe med DM2 og kronisk MP målte en forskergruppe signifikant højere niveauer af MMP-8 og 9 sammenlignet med raske kontroller {Kumar, 2006 #41}. Hardy et al. har ligeledes vist, at mængderne af MMP-8 er højest i patienter med både MP og DM, lavere i patienter med kronisk MP og lavest i patienter uden hverken DM eller MP {Hardy, 2012 #42}.
Der er vist en sammenhæng mellem mængden af AGE og opregulering af produktionen af MMP-1 i fibroblastre. MMP-1 er en kollagenase, der nedbryder kollagen I, II og III {Yu, 2012 #43}. Denne sammenhæng kan forklare udviklingen af MP hos diabetespatienter.
RANKL/RANKL/OPG
Som tidligere nævnt bestemmer forholdet mellem RANKL/RANK/OPG, om der sker knoglenedbrydning eller knogleopbygning. Der findes kun et begrænset antal studier, der har undersøgt forholdet mellem RANKL/RANK/OPG hos patienter med MP og DM. Dertil findes også kun få studier, som beskriver, hvordan hyperglykæmi påvirker osteoklastforholdene hos DM patienter med MP.
I et studie af Santos et. al blev det undersøgt, hvordan dårligt og velreguleret DM2 påvirkede RANKL/OPG forholdet, og om non-kirurgisk parodontitis behandling kunne forbedre ratioen. 38 patienter med MP og DM2 blev inddelt i to grupper, 20 med dårligt reguleret DM2 og 18 med velreguleret DM2. På dag 0 fik alle patienter bl.a. foretaget en depuration, nødvendige ekstraktioner blev udført, og fyldninger med overskud blev korrigeret. 1 uge, 3 måneder og 6 måneder efter den initiale behandling blev der indsamlet gingivalvæskeprøver fra patienterne. I prøverne blev den totale mængde og koncentrationen af sRANKL og OPG målt.
Ud fra dette forsøg fandt man, at både koncentration af sRANKL og forholdet mellem RANKL/OPG var signifikant højere hos patienter med dårligt reguleret DM2 efter 3 og 6 måneder sammenlignet med prøverne fra velregulerede DM2 patienter. Forholdet mellem RANKL/OPG faldt hos de velregulerede diabetikere efter 3 måneder, mens der ingen ændring var hos de dårligt regulerede. Efter 6 måneder var forholdet mellem RANKL/OPG tilbage til udgangspunktet i begge grupper {Santos, 2010 #21}.
Et studie frasamme gruppe, beskriver sammenhængen mellem koncentrationen af sRANKL og forholdet mellem RANKL/OPG hos patienter med MP og DM2 og non-diabetikere. Her fandt man ligeledes en øget koncentration af sRANKL hos de dårligt regulerede DM2 patienter {Ribeiro, 2011 #19}.
Med kun få studier er det svært at sige, om forholdene hos dårligt regulerede diabetes patienter mht. RANKL/OPG er anderledes sammenlignet med de velregulerede patienter og non-diabetikere.
Toll-like receptorer mangler kilder
TLR er transmembrane receptorer, fundet på celler såsom makrofager, dendritiske celler og polymorphonuclear leukocytes (PMN){Lindhe, 2015 #6}. Som tidligere nævnt genkender TLR PAMPs, hvormed cellerne kan detektere udefra kommende patogener såsom bakterielle lipopolysakkarider, RNA, peptidoglykaner, bakterielt DNA og lipoproteiner. Ved TLR’s genkendelse af en ligand indledes en cellulær transduktion, der resulterer i genekspression af vigtige proteiner for det innate immunforsvar. Der findes 10 forskellige TLR hvoraf receptor 1-9 findes i gingivalt væv hos patienter med og uden MP. (kilde)
Som tidligere nævnt, i afsnittet omhandlende indirekte vævsnedbrydning ved MP, vil
aktivering af TLR( type 2 og 4 ), på fibroblastre i parodontale ligamenter, inducere øget proinflammatorisk cytokin- (bl.a. IL-8) og proteaseudskillelse (MMP), hvilket resulterer i vævsnedbrydning.
Det er primært TLR 2 og 4, der er undersøgt for at afklare en eventuel sammenhæng mellem DM og MP.
I et forsøg fandt forskergruppen, at TLR 2 og 4 findes i signifikant højere grad hos patienter med MP sammenlignet med patienter uden MP {Duarte, 2012 #22}. Denne gruppe kunne ikke påvise en sammenhæng mellem antallet af TLR og diabetes
Sammenhængen mellem DM og ekspressionen af TLR i gingivalt væv er blevet undersøgt i et par studier. Resultaterne er dog meget forskellige, og derfor er årsagssammenhængen endnu uklar. Et studie viste, at der sker en markant stigning af TLR 2 i gingivale fibroblastre ved en glukosekoncentration på 25mmol/L {Jiang, 2012 #44}, hvorimod et andet studie viser det modsatte(kilde).
Et studie sammenlignede patienter med både DM og MP med patienter kun med MP. Resultatet viste, at patienter med både MP og DM udtrykte flere TLR sammenlignet med patienter uden de to sygdomme(kilde??). Således kræves flere studier for at bekræfte, om TLR kan være en medvirkende årsag til sammenhængen mellem DM og MP.
Neutrofile granulocytter
Neutrofile granulocytter (NG), også benævnt PMN, udgør en central del af det innate immunrespons hos værtscellen ved infektion i det parodontale væv. Ved infektion tiltrækkes NG fra blodbanen vha. kemotaktiske mediatorer. Under sunde forhold cirkulerer kun en relativt lille andel leukocytter, deriblandt NG, i blodbanen {Deas, 2003 #26}. En NG migrerer subendothelialt og fagocyterer fremmede mikroorganismer. Som tidligere omtalt, dominerer NG under den tidlige fase i sygdomsudviklingen af MP {C, 1994 #30}. Der menes at være en sammenhæng mellem neutrofil dysfunktion og udviklingen af MP {Grauballe, 2012 #27}.
Ved MP ses et øget antal NG i pocheekssudatet sammenlignet med sunde forhold {Sonnenschein, 2015 #29}.
Hvorvidt antallet af NG øges eller reduceres hos diabetes patienter, er der stadig en vis uenighed om. Flere studier er derfor nødvendige for at få klargjort sammenhængen.
Denne opgave lægger vægt på den tilstand, hvor et reduceret antal af NG ses hos DM patienter.
I et studie ses et færre antal af NG i pocheekssudatet hos diabetes patienter, selvom der ses et stigende antal i det systemiske kredsløb {Alba-Loureiro, 2007 #28}. Mange faktorer menes at medvirke til dette. Flere studier på mus og rotter viser en betydelig reduktion i NG migration, ændret adhæsionsmønster, nedsatte metaboliske egenskaber samt nedsat kemotaksi hos de mus og rotter med diabetes {Alba-Loureiro, 2007 #28} {Sonnenschein, 2015 #29}. NG påvirkes højst sandsynligt også på anden vis.
Det ændrede adhæsions- og migrationsmønster menes at hænge sammen med en nedregulering af adhæsionsmolekylerne på endothelet (fx ICAM-1) og på NG (fx CD11, CD18 integriner) og derved en nedsat facilitering af NG til det inflammerede væv hos patienter med DM {Deas, 2003 #26}. I et andet studie, udført på mus med diabetes og systemisk sunde kontrol mus, ses en øget vaskulær permeabilitet og endothel-leukocyt aktivering/rulning. Hovedårsagen til dette menes at skyldes hyperglykæmi, da denne tilstand kan inducere en proinflammatorisk tilstand i de gingivale væv{Alba-Loureiro, 2007 #28}. Disse to modsigende studier fremlægger den føromtalte uenighed omkring antallet af NG ved DM.
Kemotaksi refererer til vandringen af celler fra en lav koncentration mod en højere koncentration af et opløst stof. Ved nedsat kemotaksi vil færre celler nå frem til det inflammatoriske område, hvilket betyder, at der vil være færre celler til at bekæmpe infektionen {Alba-Loureiro, 2007 #28}. Hvorvidt der sker nedsat kemotaksi ved diabetes er ligeledes ikke enighed om på nuværende tidspunkt.
Hyperglykæmi menes at nedsætte de metaboliske processer hos NG. ATP dannes under normale omstændigheder fra metabolismen af glukose til laktat (kaldet glykolysen) og fra glutamin til glutamat, aspartat eller laktat. Ved hyperglykæmi kan polyol-vejen midlertidigt aktiveres, da glykolysen synes at være mættet. Dermed sker der en nedbrydning af glukose til sorbitol {Hotta, 1995 #31}. Det har vist sig, at NG’s dysfunktion kan associeres med tilstedeværelsen af sorbitol. Hypotesen er, at sorbitol forstyrrer interaktionen mellem endotelcellerne og NG. Rotteforsøg har vist, at hvis polyol vejen blokeres hos rotter med diabetes, vil der ske en normal adhæsion og migration af NG som hos rotter uden diabetes{Alba-Loureiro, 2007 #28}.
Hyperglykæmi har altså vist sig at påvirke rotter, men ved forsøg på mennesker er der stadig uenighed ift. metabolismen af glukose og dennes virkning. Nogle forsøg viser, at der sker et ligeså stort forbrug af glukose hos patienter med DM, mens andre forsøg viser det modsatte {Alba-Loureiro, 2007 #28}.
Rotteforsøg har ligeledes vist en nedsat glutamin metabolisme hos rotter med diabetes. Glutamin menes at beskytte NG og dermed forlænge deres levetid. Ved en reduceret glutamin koncentration, hos rotterne med diabetes, oplevede man derfor en øget apoptose af NG, hvilket fører til en forlænget inflammation {Pithon-Curi, 2003 #32}.
Diskussion.
Det er komplekse ændringer på cellulært niveau hos diabetespatienter, der ændrer forholdende i parodontiet til at blive proinflammatorisk og dermed muliggør udviklingen af sygdommen MP. Sammenhængen mellem MP og DM-1 og 2 har været kendt i flere år, og siden 2003 har MP været på listen over senkomplikationer til DM.
Flere studier tyder på, at proinflammatoriske cytokiner, som udskilles af kroppens inflammatoriske celler, spiller en væsentlig rolle i sammenspillet mellem MP og DM. Cytokiner i det parodontale væv kan på sigt påvirke de perifere vævs glukosemetabolisme. Omvendt kan der hos patienter med DM registreres et højere niveau af proinflammatoriske cytokiner, som kan føre til MP.
Pga. sin MMP aktiverende effekt er TNF-α et centralt cytokin i forståelsen af sammenhængen mellem DM og MP. Uregulerede DM-patienter danner øgede mængder AGE, der akkumuleres i væv, celler og serum, og ved interaktionen med sin receptor på fx gingivale fibroblastre dannes øgede mængder af TNF-α. TNF-α aktivering af MMP starter en bindevævsnedbrydelse og især aktiveringen af kollagenaserne har betydning for nedbrydning af de parodontale ligamenter og dermed fæstetabet af tænder.
Ligesom aktivering af MMP er blevet undersøgt i sammenhængen mellem DM og MP er aktivering af osteoklastrer ligeledes undersøgt pga. deres knoglenedbrydende effekt. Selvom der kun foreligger få undersøgelser af hvordan osteoklastforholdene påvirkes hos DM patienter med MP, så tyder det på, at der forekommer en øget RANKaktivering, hos dårligt regulrede DM-patienter sammenlignet med velregulerede. Dette fund bør øjensynligt stimulere interessen for at udforske denne sammenhæng yderligere.
En sammenhæng mellem de to sygdomme DM og MP er også søgt fundet gennem Toll-like receptorerne. Mens der forekommer en tydelig sammenhæng mellem MP og opregulering af TLR-2 og 4, så er DM’s betydning på toll-like receptorerne stadigvæk uklar.
I arbejdet med opgaven er vi flere gange løbet ind i divergerende resultater. Grundene hertil kan skyldes små undersøgelsesgrupper, samt at graden af forskellig grad af dårligt reguleret diabetes kan tænkes at påvirke resultaterne signifikant. I de forskellige artikler løber man desuden ind i forskellige definitioner af begreber som kronisk parodontitis og gingivitis. Ydermere bruger forskellige forskningshold ikke de samme metode til følge cytokiner og endeligt kan forsøgspersoner der ryger tænkes at have påvirket billedet betydeligt.
Behandlingsmuligheder
I dag behandles MP og DM som separate sygdomme, men der kan på sigt ske markante ændringer inden for behandlingen af netop disse sygdomme. Først skal sammenhængen mellem MP og DM kortlægges. Derefter kan der muligvis fremstilles medicin, som påvirker de enkelte sygdomsfremkaldende mekanismer. De lokale inflammatoriske processer, som er nævnt i denne opgave, kan vise sig at få stor betydning mht. behandling. Behandlingen vil højst sandsynligt komme til at indebære inhibering/blokering af signaleringsveje. Her er nævnt to eventuelle behandlingsmuligheder:
Hvis det blev kortlagt, hvorfra TNF-α frigives ved DM, kan der måske fremstilles medicin, som blokkerer for denne signaleringsvej. Dermed ville mængden af TNF-α, som potentielt kan nå det parodontale væv, sænkes. I tilfælde af at TNF-α også inducerer insulinresistens, kan der fremstilles medicin, som blokerer for TNF-α virkning på celler. Dermed vil patienter med MP have mindre risiko for at udvikle DM.
Hvis man fastslår, at der findes en generel sammenhæng mellem tilstedeværelsen af MMP-8 og MMP-9 og udviklingen af MP hos DM patienter, kan man bruge denne viden til at udvikle en behandlingsform, som inhiberer disse MMP således, at vævsnedbrydningen begrænses, og helingsprocessen forbedres.
Men kan vi som behandlere allerede gøre noget i dag, når patienter kommer ind med enten DM eller MP? Hvis en patient har DM skal vi råde/guide dem til en sundere livsstil, da DM som sagt kan påvirke de orale forhold. Vi skal også oplyse patienten om vigtigheden i at gå regelmæssigt til tandlægen for at undgå forværring af fx MP. Omvendt skal vi som tandlæger være opmærksomme på, om patienter med MP kunne have DM. Vi kan her spørge ind til bl.a. livsstil og om andre familiemedlemmer har DM. Selvom behandlingsmulighederne i dag er forholdsvis begrænsede, kan vi som tandlæger altså stadig gøre en stor forskel for vores patienter for at undgå progression af de to sygdomme.
(infektionskontrol via eliminering af pocher, hyppig tandrensning og stor fokus på optimering af mundhygiejne)
Konklusion
Resumé
Abstract
Litteraturliste
Josephine