Indholdsfortegnelse
Abstract 2
Indledning 3
Udvalgte migrænemidlers kemiske virkning, samt struktur 3
Udskillelse og omdannelse af lægemidler 5
Syntese af Paracetamol 8
De tre metoder 8
Fremgangsmåde 9
Bestemmelse af udbytteprocenten 11
Bestemmelse af renhedsgraden 12
Medicinens vej gennem kroppen 14
Matematisk modellering – compartmentmodellen 15
Udledning af medicinmængden ved oraldosering 16
Udledning af maksimumkoncentrationen 22
Vurdering af maksimumkoncentrationen 24
Vurdering af den spektroskopiske metoder, herunder IR-Spektrum 24
Konklusion 26
Litteraturliste 27
Bilag 28
Abstract
Thousands of people experience pain every day. You can take painkillers, to relieve the pain. For example, if you have a headache you can go to the pharmacy, and buy panodil, which contains the medicament Paracetamol, also called acetaminophen. Additionally, Paracetamol is a well-known painkiller, which is used to relieve pain and fever. The medicament works in the central nervous system, which consist to steps; oxidation and reduction. Moreover, an important thing compared to painkillers, is to consider the amount of medicine. Because if you take a large dosage of a medicine, it can cause you liver and kidney problems. In this assignment an explanation of overdose will be examined by mathematic and chemistry, which are the two subjects I have combined. Furthermore, has paracetamol been produced in my school laboratory, where I have analyzed the medicament using three methods: TLC, melting-point-determinations and spectroscopy.
Indledning
Udviklingen af lægemidler startede i slutningen af 1970’erne. Lægemidler er defineret som en ”varer”, der skal lindre, behandle, helbrede etc. mennesker og dyr. Den mest kendte form af lægemidler, er tabletter, som man indtager gennem munden. Tabletter skal indeholde en bestemt mængde af lægemidlet. Mængden kommer an på, hvilket stof der er tale om, for at få tabletten opløst i mave-tarm-kanalen, består den af et sprængemiddel, samt et bindemiddel, der holder fast i tabletten, inden den sprænger. Indtagelse af en tablet, kan have en ubehagelig smag i munden, for at undgå den, anvendes andre stoffer, for at forbedre smagen. Tabletter for hovedpinepiller indeholder det aktive stof Paracetamol.
I denne projektopgave, vil en uddybende forklaring af lægemidlet Paracetamol blive gennemgået, samt en gennemgang af lægemidlets vej gennem kroppen i 4 faser. Endvidere vil en fremstilling af en syntetisering af stoffet blive behandlet, eftervist af en spektroskopisk metode. Ved hjælp af den matematiske modellering, vil flere formler indenfor medicinmængden blive udledt ved hjælp af compartment-modeller.
Udvalgte migrænemidlers kemiske virkning, samt struktur
Migræne er en form for hovedpine, der kommer fra ordet ’hemikrani’; som betyder en ensidet hovedpine. Hovedpinen har en dunkende smerte, der kan ramme alle aldre. En del symptomer medfølger, når man får migræne. Eksempelvis kvalme, der somme tider medfører til opkastninger. Derudover kan man blive forstyrret af fx lys, lyde og lugte, der føres til, at man hellere vil befinde sig i mørke og i et rum med stilhed. Triptaner er midler, der virker mod migræne. Men virkningen for triptaner er kortvarig, det vil sige man godt kan tage flere piller om dagen, dog skal der være antal timer imellem hver indtagelse. Mærkevarerne Pamol og Panodil består af det aktive stof; Paracetamol. De to præparater er smertestillende lægemidler, der bruges mod hovedpine. Lægemidlerne kan købes som håndkøbsmedicin på apoteket.
På figur 1 ses lægemidlet Paracetamol, sammensat af forskellige funktioner. Den røde cirkel består af to funktioner; en hydroxylgruppe OH og en benzenring, der er upolær. Tilsammen bliver de to funktioner kaldt hydroxybenzen eller phenol. Den grønne cirkel kaldes for en amidgruppe, da den består af en keton, det vil sige det er en dobbeltbinding til Oxygen og en sekundær amin, NH. Det betyder, at den grønne cirkel går fra at være en amin til et amid. Den sidste blålige cirkel på figuren er en methylgruppe, der består af et C-atom bundet med fire bindinger. Figurens polaritet kommer an på stoffets opløselighed i vand. Men både methylgruppen og Phenolen er moderat polære.
Der findes mange slags lægemidler, der kan behandle forskellig former for smerte. For eksempel findes der lægemidlet ibuprofen, der førhen blev brugt som et gigtmiddel, men i dag bliver det brugt som et smertestillende stof mod muskelsmerter. Stoffet dæmper nemlig inflammatoriske tilstande . Derudover er ibuprofen det aktive stof i mærkevarerne som Ipren, Ibumetin og Burana.
Ibuprofen består af tre carbonhydridkæder, methyl, der her er de røde cirkler på figur 2 vesntre. Den ene hedder H_3 C, som er drejet 180. Et andet navn for førnævnt, er alfatisk alkaner. Derudover består den af en benzenring, betegnet med den gule cirkel. Sidst er den blå cirkel en carboxylsyre, COOH, der både findes i Paracetamol og acetylsalicylsyre.
Et andet aktivt stof er acetylsalicylsyre, som var det første lægemiddel, der blev markedsført. Opbygningen er vist på figur 3. Aspirin indeholder det aktive stof acetylsalicylsyre, der også bliver brugt som smertestillende medicin. Lægemidlet består af en ester mellem ethansyre og stoffet salicylsyre. En ester ses på den røde cirkel, der er en kondensation af en alkohol. Esteren er blev omdannet ved at tilføje acetylgruppen, også kaldt eddikesyre. Derudover er figuren også opbygget af en carboxylsyre, der ses på den gule cirkel. Den grønne cirkel består af en benzenring sammen med en carboxylsyre, der er en funktionel gruppe. Tilsammen kaldes cirklen for benzencarboxylsyre, og har formlen: C_6 H_5 COOH.
De nævnte stoffer er alle tre smertestillende lægemidler, men har hver sin virkemåde, og kan give forskellige bivirkninger. Paracetamol kan medføre leverskade, hvis man tager store doser af pillen. Den biokemiske årsag af Paracetamol, vil blive gennemgået efterpå. Yderlige findes lægemidlet, Acetylsalicylsyre , der kan mindske risikoen for blodpropper, hvis der jævnligt bliver indtaget små dosis af stoffet. Lægemidlet hæmmer nemlig blodets evne til at størkne, også kaldt koagulere. Men hvis en stor mængde bliver taget, kan det give en risiko for blodpropper. Lægemidlet ibuprofen har den effekt, til at bekæmpe spændingssmerter, det vil sige f.eks. muskelsmerter. Men da muskelsmerter varer over længere tid, skal patienten indtage store dosis af ibuprofen, hvilket kan give livstruende bivirkninger. Paracetamol og ibuprofen kan godt kombineres sammen. Det vil øge den smertestillende effekt, men samtidig øge risikoen for bivirkninger. Dermed kan der konkluderes, at store mængder af de tre nævnte lægemidler kan medføre en del bivirkninger.
Udskillelse og omdannelse af lægemidler
Lægemidler kan udskilles på to måder. Ved ekskretion, udskilles lægemidlet gennem nyrerne. Hvorimod ved metabolisme, bliver stoffet omsat gennem almindelige stofskifteprocesser. Hovedsageligt foregår omsætningen i leveren, hvor lægemidlet efterfølgende vil blive udskilt gennem nyrerne.
Kemisk set, kan lægemidlet Paracetamols udskillelse forklares ud fra figur 119 på side 103 i ’kemi der virker’. Udskillelsen er delt op i to trin. På figur 4, ses trin 1 af Paracetamols udskillelse. Figur A bliver omdannet til figur C. Der er her tale om en oxidation, da det ene oxygenatom bliver overført til Figur C. Den første figur indeholder en hydroxylgruppe, OH og Figur C indeholder en keton, der består af en dobbeltbinding sammensat med en sekundær amin. Sekundær amin omdannes til en keton(C=O), hvilket betyder, at der er blevet afgivet elektroner. Øverst til højre ses en gul pil. Pilen betegner, at 5% af stoffet går til urin, mens de resterende 95% vil blive omdannet til figur B.
Derudover har figur B to muligheder at vælge mellem. Første mulighed er, at figur A bliver til figur B. Der er tale om en reduktion, hvilket er det modsatte end oxidation. Ketonen er blev omdannet til hydroxylgruppen. Dermed har ketonen optaget elektroner. Den anden mulighed er, at der går 15% af stoffet til urin, og det resterende bliver lavet om til et nyt stof. På figur C er forskellen for figur A, at der er blevet sat et s på figuren, der betegner et protein. Proteinet gælder kun for store mængder, men samtidig medfører det til leverskader. Desuden er der tale om metabolisme, der kort sagt er den fase, der omdanner et stof til et andet. En mere uddybende forklaring indenfor metabolisme vil komme efterfølgende i de 4 faser.
Billede taget fra ’kemi der virker’ fra side 103
Billede taget fra ’kemi der virker’ fra side 103
Figur 5 viser trin 2, der er omdannelsen i leveren – Kondensation. Det betyder, at stoffet bliver flydende. Figur 5.1 kaldes for sulfat. For at figuren bliver til et sulfat, starter den med at være en svovlsyre, der kan ses på figur 6.
På figur 6.1, der er svovlsyren, bliver der afgivet et hydrogen H^+, som bliver til OH_2. Det er kun en af hydroxygrupperne der afgiver et hydrogen. Derefter vil OH_2 blive erstattet af en hydroxygruppe, R-O-. Hydroxygruppen vil være S-O-H. Dernæst vil hydrogenet H^+ blive fjernet på begge sider på figur 6.1, hvor en stærk base vil blive tilføjet, der vil blive til figur 6.2. Generelt for svovlsyren, indeholder den en sulfat-ion, når begge hydroner er afgivet. Yderligere går 30% til urinen, hvilket betyder, at det resterende vil blive omdannet til figur 5.2. Den figur består af lægemidlet Paracetamol-sulfat, samt et glukosemolekyle.
Syntese af Paracetamol
Reaktionen, der ses på figur 7, bliver dannet ud fra en syntese af Paracetamol. 4-aminophenol bliver optaget, det vil sige, at det oxiderer. Samt bliver ethansyreanhydrid spaltet, det vil sige at stoffet bliver opdelt. Derudover danner det også Paracetamol og ethansyre, også kaldt eddikesyre. Reaktionen danner produktet præparatet Paracetamol, ved hjælp af en syntese. Dette er hermed processen, der sker ved syntetisering af paracetamol.
De tre metoder
Indenfor fremstilling af Paracetamol har jeg benyttet mig af tre forskellige metoder; TLC, omkrysstalisering og smeltepunktsbestemmelse. Nedenfor er metoderne forklaret skiftevis.
TLC, tyndtlagskromatografi, er en teknik for at finde renheden af et stof. TLC-pladen består af to faser; mobil- og stationær fase. Den mobile fase er en væske, der her i forsøget var ethanol. Det er den væske, pladen er nede i. Den stationære fase er selve kromatografikaret, hvor væsken med pladen befinder sig i. Pladen kan også vise stoffers polaritet . Det betyder, at hvis stofferne vandrer op på TLC-pladen, vil polariteten være mindre. Desuden er pladen i sig selv polær, hvilket betyder, at de stoffer der er polære, vil tage længere tid om at vandre op ad pladen.
Ved metoden; smeltepunktsbestemmelse, findes temperaturen for det faste krystallerede stof, når det bliver flydende. Den temperatur, der gør, at stoffet bliver smeltet, afhænger af de intermolekylære bindinger, der findes i det krystalliserede stof. Derudover har det urene stof altid et lavere smeltepunkt end det rene stof, da det urene stof gør de intermolekylære bindinger svagere.
Omkrystallisering sker efter en syntese af et krystalliseret stof, der her er Paracetamol. Metoden går ud på at genopløse stoffet så vidt som muligt, ved at bruge førnævnte proces; sugefiltrering. Hvis stoffet stadig besidder urenheder, kan man gentage omkrystalliseringen igen. Hertil kan stoffet blive renere, og man kan se på renhedsbestemmelsen af stoffet.
Fremgangsmåde
Formålet med syntesen var at fremstille stoffet Paracetamol. Til at starte med, blev et vandbad klargjort i et 250 ml. bægerglas, der blev fyldt halvt op med vand. Dernæst blev bægerglasset med vandet anbragt på en magnetomrører med varmeplade, hvor vandet blev varmet op til 80℃. Omkring 2,24 g 4-aminophenol blev vejet, og overført til en lille konisk kolbe. Til den koniske kolbe blev 5 ml. ionbyttet vand og en omrørermagnet tilført, for at opløse det nævnte stof. Yderligere blev den koniske kolbe ilagt i bægerglasset på magnetomrøreren. Dertil blev cirka 2,5 ml. eddikesyre målt med en pasteurpipette og tilført blandingen, som skulle stå i 10 minutter. Efter de 10 minutter blev den koniske kolbe taget ud fra bægerglasset og sat ind i et andet bægerglas med isvand, indtil der i løbet af 5 minutter blev dannet krystaller. Hvis der er dannet krystaller efter 5 minutter, bruges en spatel til at skrabe på indersiden af den koniske kolbe, for at få krystallerne frem. En lille del af de krystaller bliver overført til et lille reagensglas mærket med ”råprodukt.” Endvidere blev en sugekolbe spændt fast til et forsøgsstativ, hvor der samtidigt blev sat en slange til sugekolben og vandstrålepumpen. På sugekolben deponeres en Büchnertragt med et stykke fugtigt filtrerpapir. For at starte processen sugefiltrering, blev vandet tændt og stoffet blev hældt ned i sugekolben, mens stoffet samtidigt blev opløst i ethanol. Processen blev gentaget indtil krystallerne blev, så tørre som muligt. Det tørre stof og 10 ml. ionbyttet vand blev overført til et bægerglas på 25 ml. Bægerglasset blev sat på den førnævnte magnetomrører med varmeplade, indtil det faste stof blev opløst. Efterfølgende da stoffet blev opløst, skulle stoffet afkøles, så der igen kunne blive dannet krystaller. Stoffet blev nu til det udkrystalliserede stof, hvor en lille smule skulle blive tilført et andet lille reagensglas, mærket ”oprenset produkt.” Det resterende udkrystalliserede stof bliver overført til et præparatglas, der også bliver vejet. Stoffet skulle stå til næste dag, hvor man efterfølgende fik vejet det tørre produkt.
Efter forsøget af syntesen; fremstilling af Paracetamol, skulle TLC, der er en metode til at bestemme renhed af et stof på, fremvises ved at bestemme renhedsgraden på følgende måde: De små reagensglas mærket med ”råprodukt” og ”oprenset produkt” fik hvert tilsat 5 dråber ethanol. Ved hjælp af et kapillarrør fik vi lavet tre pletter af råproduktet, det oprensede produkt og fra en paracetamol pille, der blev knust på en TLC-plade. Pladen blev anbragt i et chromatografikar, hvori der inden i materialet befandt sig en løbevæske bestående af 25% petrotoleum, 70% ethylacetat og 5% eddikesyre. Imellem tiden blev smeltepunktet for det oprensede- og råprodukt bestemt ved hjælp af et smeltepunksapparat. I en smeltepunktsbestemmelse finder man temperaturen af det krystalliserede stof, når det bliver flydende. Da løbevæsken næsten var nået til tops, blev TLC-pladen taget ud fra chromatografikar og lagt til tørre. Til sidst blev en UV-lys tændt på pladen, og pletterne blev markeret med en blød blyant. Nedenfor ses det praktiske resultat af omkrystallisering ud fra billeder:
Bestemmelse af udbytteprocenten
For at finde frem til udbytteprocenten, skal man starte med at finde den teoretiske masse af 4-aminophenol og eddikesyreanhydrid, ved hjælp af formlen: n=m/M
Massen m af 4-aminophenol blev målt under forsøget, nemlig 2,24 g. Derudover finder man molærmassen i et periodisk system ved brug af strukturformlen:
C_6 H_7 NO→(12,011·6)+(1,0079·7)+14,007+15,999=109,13 g/mol.
Stofmængden af 4-aminophenol er hermed:
n=(2,24 g)/(109,13 g/mol)≈0,02052598 mol
For at beregne massen m af eddikesyreanhydrid, bruges en anden formel, da stoffet er en flydende væske. Formlen man benytter er m=V·ρ. Volumen V er 2,5 ml eddikesyreanhydrid, og densiteten af samme stof er 1,08 g/(cm^3 ) .
Molærmassen findes ved samme princip, som stoffet 4-aminophenol, der har strukturformlen:
C_4 H_6 O_3→(12,011·4)+(1,0079·6)+(15,999·3)=102,09 g/mol
Stofmængden af eddikesyreanhydrid er følgende:
n=(V·p)/M⇒(2,5 ml·1,08 g/(cm^3 ))/(102,09 g/mol)⇒(2,7 ml)/(102,09 g/mol)≈0,02644725 mol
Den teoretiske masse skal beregnes, for at finde udbytteprocenten. I reaktionen af 4-aminophenol og Paracetamol er forholdet 1:1. Ved at finde m_teoretisk, skal man benytte sig af den mindste stofmængde ved formlen m=n·M. Man vælger den mindste stofmængde, fordi det er den begrænsede masse. Hvis man valgte en masse der var større end den anden, så vil der være noget til overs. Et eksempel på ovenstående forklaring kunne være, at hvis man havde følgende: Hvis der tages udgangspunkt i hverdagen i køkkenet, ved at man har 4 æg derhjemme, vil det ikke nytte at bruge 5 kg hvedemel til fx at bage en kage. Det hele handler om proportionsforhold, derfor bruges den begrænsede masse.
Her er molærmassen af stoffet Paracetamol:
(12,011·8)+(1,0079·9)+14,007+(15,999·2)=151,1641 g/mol
Den teoretiske masse er følgende:
m=n·M⇒0,02052598 mol·151,1641 g/mol≈3,102791 g
For at beregne udbytteprocenten bruges formlen: udbytte%=m_praktisk/m_teoretisk ·100
Den praktiske masse er det der kaldes produktet af paracetamol =1,79 g. Udbytteprocenten er således:
udbytte%=(1,79 g)/(3,102791 g)·100≈57,69%
Udbytteprocenten ligger på omtrent 58%, hvilket betyder, at det er et vellykket forsøg. Umiddelbart er der ingen store fejlkilder, da processen igennem forsøget, er bearbejdet godt.
Bestemmelse af renhedsgraden
For bestemmelse af et stofs renhed, kan flere metoder benyttes. Bestemmelse af et smeltepunkt eller tyndtlagskromatogarfi er to metoder, der blev brugt til forsøget. Det teoretiske smeltepunkt af paracetamol ifølge ’Biosite’ er på 169. Med denne temperatur kan man benyttes sig af forsøgets smeltepunktsresultater af det oprensede produkt og råproduktet:
Oprenset produkt Råprodukt
166 164
Ifølge resultaterne, bliver der vist, at råproduktet er mere urent end det oprensede produkt, da jo højere smeltepunkt stoffet har, jo mere rent er det. Det oprensede var på 166, hvilket er tæt på det teoretiske smeltepunkt.
Hvis man tager udgangspunkt af TLC-pladen, bliver der konkluderet det samme. Både det oprensede produkt og den rene paracetamol har en prik, og har rykket sig nærmest lige meget, hvilket betyder, at det oprensede produkt er stort set lige så ren som pillen, ligesom ved smeltepunktsbestemmelsen. Samtidig har råproduktet 2 prikker, hvilket hentyder til, at stoffet er urent.
Retentionsforholdene af hver plet, kan bruges til at sammenligne stofferne med hinanden. Hvor pillen og det oprensede produkt nærmest har samme længde, mens råproduktet skiller sig ud med R_2. Resultaterne kan ses nedenstående:
Stof Afstand fra startlinjen til plettens midtpunkt: Udregning + Resultat:
Råprodukt R_1=5,1 R_1=5,1/5,6≈0,9107143
R_2=4,2 R_2=4,2/5,6≈0,75
Oprenset produkt R_3=4,9 R_3=4,9/5,6≈0,875
Pillen Paracetamol R_4=5,0 R_4=5,0/5,6 ≈0,8928571
Nedenstående ses TLC-pladens resultater med og uden UV-lys.
Medicinens vej gennem kroppen
Farmakokinetik fortæller om kroppens påvirkning af det valgte lægemiddel i kroppen. Der er tale om hvor meget af stoffet man skal indtage, dosis og hvordan det bliver indtaget, oralt = via munden.
Der findes 4 faser, der fortæller om medicinens vej gennem kroppen; Absorption fortæller om lægemidlets optagelse, Distribution betegner fordelingen af medicinen i kroppen, Eliminationen og Metabolisme fortæller om medicins udskillelse i kroppen. Ved absorption findes der forskellige metoder, for at indtage medicinen på. En af metoderne er indtagelse af en pille, der også kaldes oral dosering. Det er vigtigt at tage højde for, om lægemidlet er en syre eller en base. Det vil sige, at hvis lægemidlet er ioniseret, kan det ikke optages gennem tarmen, da ioniserede molekyler ikke kan diffunderes over tarmen i kroppen. Den mest anvendte forklaring på, om der er tale om en syre eller en base, er på definitionen ’Brønsted-Lowry’. Definitionen fortæller, at hvis molekylet har afgivet en hydron, er det en syre, og omvendt er det en base. Absorption fasen handler overordnet om optagelse af pillen, der sker gennem munden videre til blodbanen. Men for at komme til blodbanen, bliver pillen først opløst i den væske, der bliver ført videre til mavesækken. IV dosering er en anden metode, man kan indtage en pille på. Men ved IV dosering bliver medicinen sprøjtet direkte ind i blodbanen, hvilket betyder, at der ikke er nogen absorbtionsfase. IV-indsprøjtning er derfor også en smart metode at bruge, ved eksempelvis akut behandling af sygdomme. En del andre doseringsmetoder findes også, som næsespray, smeltetablet, stikpille eller en drikkelige væske. Men den mest anvendte metode, er at sluge en pille. Næste fase, er distributionsfasen. Den handler om stoffets fordeling i kroppens væsker og væv. Ved hjælp af blodet bliver medicinen sendt ud til det sted, hvor medicinen kan være nyttig. I forhold til tidsforløbet af medicinens virkning, vil virkningen være hurtigere, hvis medicinen er bundet til en blodgennemstrømning, eksempelvis hjertet. I kroppen vil medicinen kemisk set blive omdannet til et andet stof. Denne proces kaldes for metabolisme. I denne fase bliver langt de fleste stoffer produceret i leveren, hvilket betyder, at leveren spiller en stor rolle i kroppen. Leveren kan danne to slags stoffer. Et inaktivt stof, hvor medicinen stort set bliver fjerner eller et aktivt stof. Et eksempel på dette, ville være stoffet morfin. Morfin bliver nemlig dannet ved hjælp af syntetisering gennem metabolismen, og ikke det omtalte præparat selv. Dette eksempel konkluderer, at det det er nødvendigt af kendte til produkterne af de kemiske stoffer, hvor lægemidlet revideres.
Eliminationen, der er den sidste fase, fortæller om hvordan lægemidlet bliver udskilt i kroppen. Her er der tale om en direkte fjernelse af medicin. Nyrerne kan sammenlignes med en si, da de store molekyler forbliver, og de små molekyler bliver sluppet igennem sien. Derudover kan det også sammenlignes med en filtrering, da igen som før, filtreres de store molekyler og de små slippes igennem. Metabolisme og eliminationen er to faser, der kan foregå på samme tid og samme steder i kroppen. En løsning for at beregne udskillelsen, er ved hjælp af matematiske modeller.
Figur 8 viser sammenhængen mellem de 4 faser for oral dosering. I starten af kurven begynder absorbtionsfasen, som er frem til t_max, hvor lægemidlet tages gennem munden. Når kurven aftager, vil eliminationsfasen påbegynde, da udskillelsen af lægemidlet sker i kroppen.
Matematisk modellering – compartmentmodellen
Rent kemisk, blev der tidligere nævnt de 4 faser, for at beskrive medicinens vej gennem koppen. Men med matematik kan man også beskrive medicinen i kroppen, med en matematisk model. Opbygning af matematiske modeller sker ved opdeling af kroppens enkeltdele, også kaldt compartment eller et kammer. Hvis der er tale om en model, der vil benytte sig af kroppens enkeltdele, kaldes det en compartment-model. Modellen består af kroppens dele og dens forbindelser. Flere forskellige modeller findes indenfor compartment modeller, men den der tages udgangspunkt i her, er to-compartments modellen, der betegner oral dosering. Et et-compartment model bruges ofte til beskrivelse af IV-indsprøjtning, der samtidig fortæller om selve stoffet. For at medicinen kan indtages oralt, skal compartment modellen udvides til et to-compartment model. Der anvendes et mave-compartment, da noget af medicinen befinder sig i mavesækken. Medicinen vil derfor føres videre hen til det andet kammer, hvor det herefter bliver elimineret. Figur 9 er taget fra kompendiet; matematiske horisonter, der viser de to compartment modeller:
Udledning af medicinmængden ved oraldosering
Medicinmængden afhænger af koncentrationen, der fortæller om udvikling af medicin over en bestemt tid. Eliminationen, der er en af de 4 faser, kan beskrives på forskellige måder. Måden der bruges i udledningen, kaldes for 1. Ordens, der fortæller om en direkte afhængighed af medicinmængden, mens en anden måde, beskriver den konstante elimination, der kaldes for 0. Ordens. Tidligere er der blevet beskrevet, hvordan eliminationen er afhængig af medicin. For at vise en matematisk løsning, bruges differentialligninger. Den første formel der bliver taget udgangspunkt i, viser sammenhængen mellem stofmængden (A) af det omtalte stof i blodet og ændringen pr. tid (dA/dt). Formel er vist som følgende for 1. Ordens:
dA/dt=-k·A^1=K·A (1)
I ovenstående formel betegner K eliminationsproseccen. Den bestemmer hastigheden for eliminationen og er altid positiv. Hvis der er tale om, at K er positiv og mængden af medicin er positiv, så vil ændringen af medicin altid være negativ, som kan ses i ligning (1).
Fra hjemmesiden frividen, fandt jeg frem til, at differentialligningen y^'=a·y, har den fuldstændige løsning: y=c·e^(a·x). Dette betyder, at ligning (1) har løsningen:
A(t)=A_0·e^(-K·t) (2)
Ligning (2) viser, at A_0 igen betegner stofmængden og er en konstant, men beskriver tiden for t=0. Derudover gælder A_0 kun for intravenøs dosering, som er en direkte metode til at indtage medicin på ved hjælp af indsprøjtning .
Som før nævnt er der tale om flere compartment-modeller. En af de nævnte er mave-compartment, der beskriver en overførsel af et lægemiddel fra mavesækken til blodbanen. Denne overførsel beskrives på samme måde som eliminationen i et-compartment model. Men forskellen er, at nu gælder det for mængden af medicin i maven:
(dA^MAVE)/dt=-K_a·A^MAVE (3)
Mængden af medicin i maven betegnes ved A^MAVE i ligning (3). K_a bestemmer hastigheden for absorptionen fra maven, samt er K_a bestemt til at være større end K, der gør, at medicinen vil komme med en højere fart ud i blodet, i forhold til at elimination kan fjerne den.
Hvis der tages udgangspunkt i oraldoseringen, så vil en brøkdel altid gå tabt. Det kunne for eksempel være på baggrund af omdannelsen af medicin eller nedbrydning ved blodbanen. Den reelle brøkdel der bliver optaget, kaldes et stofs biotilgængelighed, der betegnes med ét F. Tallet for biotilgængeligheden er mellem 0 til 1, for at se om stoffets niveau i blodet er blevet 100%, det vil sige optaget eller ej. Derudover fortæller biotilgængelighed om mængden fra et lægemiddel, der er blevet optaget i kroppen og videre til blodbanen. Det aktive stof skal nå videre til et bestemt sted, og vil være afhængig af et bestemt tidsrum. Ved hjælp af oral dosering er blodet i kroppen afhængig af, hvor stor en mængde af medicin der bliver tilført og fjernet. Dette kan opskrives ved nedenstående formel, der viser den samlede ændring af medicin i blodet, ved at trække mængden af elimination fra, med den mængde der bliver tilført i maven:
dA/dt=F·K_a·A^MAVE-K·A (4)
Ovenstående formel er et eksempel på koblede differentialligninger, der er sammensat af to differentialligninger. A^MAVE betegner som førnævnt medicinmængden i maven og dA/dt er medicinændringen i blodet. Medicinmængden i maven er en variabel for dA/dt, da A^MAVE indsættes i formlen for medicinmængden i blodet. De begge formler afhænger af hinanden, hvilket betyder , at compartment modeller er dannet til at være koblede differentialligninger. For dermed at komme frem til den endelige formel, skal de begge formler løses, da de som sagt er afhængige af hinanden.
Bevis for sætning: y^'+ay=h(x) har løsningen y(x)=e^(-ax)·∫▒〖h(x)·e^ax dx 〗
M(x)
Det betyder, at løsningen nu hedder: y(x)=e^(-ax)·M(x)
M(x) er lig med integralet, dvs. at M(x) er stamfunktionen til det ubestemte integral. Og dvs. at hvis man integrer stamfunktionen, får man integralet på følgende vis:
M(x)=∫▒〖h(x)·e^ax dx→M^' (x)=h(x)·e^ax 〗
Jeg differentierer nu min løsning, der også er en sammensat funktion, hvor jeg bruger produktregnereglen, der er følgende:
h(x)=f(x)·g(x)→h^' (x)=f^' (x)·g(x)+f(x)·g'(x)
Jeg sætter min løsning ind i ovenstående formel:
y^' (x)=(e^(-ax)·M(x))^'
y^' (x)=(e^(-ax) )^'·M(x)+e^(-ax)·M^' (x)
Jeg løser nu følgende funktion:
y^' (x)=-ae^(-ax)·M(x)+e^(-ax)·h(x) e^ax
Jeg har før differentieret M^'(x) =h(x)·e^ax
Jeg reducerer udtrykket, da e^(-ax) og e^ax går ud med hinanden:
y^' (x)=-ae^(-ax)·M(x)·h(x)
Differentialligningen hedder y^'+ay=h(x). Jeg indsætter min y' og y ind i ligningen:
-ae^(-ax)·M(x)·h(x)+a·e^(-ax)·M(x)=h(x)
Jeg reducerer hermed udtrykket til:
h(x)=h(x)
Dette betyder, at funktionen y^'+ay=h(x) har løsningen y(x)=e^(-ax)·∫▒〖h(x)·e^ax 〗, da jeg får de to ligninger til at være lig med hinanden.
Inddragelse af formel fra matematiske horisonter:
((K_a FA_0)/(K_a-K)·e^(-K_a t)+c·e^(-Kt) ) (5)
Jeg vil nu bevise hvordan man kommer fra ligning (4) til ligning (5) ved hjælp af beviset for sætningen y^'+ay=h(x). h(x) svarer til F·K_a·A^MAVE og e^(-ax) bliver til e^(-Kt).
Jeg indsætter nu mine værdier ind i den fuldstændige løsning for sætningen af h(x):
A(t)=e^(-Kt)·∫▒〖F·K_a·A^MAVE·e^Kt dt〗
Vi kan bruge samme princip for ligningen (1) til (2), til at beskrive A^MAVE, som bliver til:
A^MAVE (t)=A_0·e^(-K_a t)
Da jeg nu kender værdien for A^MAVE indsætter jeg den i integralet:
A(t)=e^(-Kt)·∫▒〖F·K_a·A_0·e^(-K_a t)· e^Kt dt〗
Jeg vil benytte mig af potensregnereglen, da der er tale om to potenser. Reglen er som følgende: a^n·a^p=a^(n+p) . Dermed vil ligningen nu være følgende:
A(t)=e^(-Kt)·∫▒〖F·K_a·A_0·e^(-K_a t+Kt) dt〗
Da vi har konstanterne F·K_a·A_0 i integralet, bliver de sat uden for integralet:
A(t)=e^(-Kt)·(F·K_a·A_0·∫▒e^(-K_a t+Kt) dt)
Jeg bestemmer nu integralet ved at tilføje en konstant c, der betegner alle reelle tal, for nemlig at finde alle mulige løsninger:
A(t)=e^(-Kt)·(F·K_a·A_0·∫▒〖e^(-K_a t+Kt)+c〗 dt)
Det ubestemte integral bliver dermed:
A(t)=e^(-Kt)·(F·K_a·A_0·1/(-K_a+K)·e^(-K_a t+Kt)+c)
Jeg reducerer nu udtrykket ved at gange konstanterne (F·K_a·A_0) med 1, og derefter simplificere jeg udtrykker, der giver følgende:
A(t)=e^(-Kt)·((F·K_a·A_0)/(-K_a+K)·e^(-K_a t+Kt)+c)→ A(t)=e^(-Kt)·((K_a FA_0)/(-K_a+K)·e^(-K_a t+Kt)+c)
Jeg benytter mig nu af den distributive lov, der gå ud på; a(b+c)=ab+ac. Jeg bruger loven til at reducere mit udtryk yderligere, ved at gange min potens ind i parentesen:
A(t)=((K_a FA_0)/(-K_a+K)·e^(-K_a t+Kt-Kt)+c·e^(-Kt) )→
((K_a FA_0)/(K_a-K)·e^(-K_a t)+c·e^(-Kt) ) (5)
Jeg skal nu bestemme løsningen til den bestemte ligning. Førnævnt fik jeg tilføjet konstanten c, men for at finde løsningen, skal jeg give et givet punkt. Som sagt ved jeg, at A_0 svarer til, at t=0. Der betyder, at jeg vil sætte min ligning til 0:
0=((K_a FA_0)/(K_a-K)·e^(-K_a 0)+c·e^(-K·0) )
Jeg reducerer udtrykket:
0=((K_a FA_0)/(K_a-K)·e^0+c·e^0 )
Jeg ved ud fra potensregneregler, at a^0=1, dette er det samme som e^0=1 . Dermed vil udtrykket blive:
0=((K_a FA_0)/(K_a-K)·1+c·1)
Udtrykket reduceres yderligere til, at c står på højre side af lighedstegnet:
c=-((K_a FA_0)/(K_a-K))
Jeg kender nu c’s værdi, som indsættes i ligning (5):
(K_a FA_0)/(K_a-K)·e^(-K_a t)+(K_a FA_0)/(K_a-K)·e^(-Kt)
Ud fra ovenstående udtryk, kan man se, at (K_a FA_0)/(K_a-K) gå igen 2 gange, dvs. jeg vil lade udtrykket (K_a FA_0)/(K_a-K) stå uden for parentesen, der hermed vil give funktionen for oraldosering.
A(t)=(K_a FA_0)/(〖(K〗_a-K))·(e^(-Kt)-e^(-K_a t) ) (6)
Udledning af maksimumkoncentrationen
Den matematiske modellering handler blandt andet om at finde koncentration, der findes i blodet. Man kan bestemme koncentrationen, ved at en dosis gives ved oraldosering. Koncentrationens definition er givet ved mængde per volumen:
C(t)=(A(t))/V (7)
Her er A stofmængden og V er distributionsvolumen, som fortæller om det bestemte stofs blanding.
I udledningen af A(t) fandt jeg frem til formel (6). Ligningen indsættes i ovenstående formel
C(t)=(K_a FA_0)/(〖V(K〗_a-K))·(e^(-Kt)-e^(-K_a t) ) (8)
Ligning (8) differentieres, for at finde den maksimale koncentration, t_max. Men for at differentiere en potens, bruger man følgende reglen: f(x)=e^(b·x)→f^' (x)=b·e^(b·x):
dC/dt=(K_a^( 2) FA_0)/(V(K_a-K))·e^(-K_a t)-(KK_a FA_0)/V(K_a-K) ·e^(-Kt) (9)
Hermed sættes ligning (9)=0, da t_max skal findes. t_max fortæller om det tidspunkt, hvor der er tale om den højeste koncentration af et lægemiddel, der findes i blodet. Derudover findes den maksimale koncentration også:
dC/dt=(K_a^( 2) FA_0)/(V(K_a-K))·e^(-K_a t_max )-(KK_a FA_0)/V(K_a-K) ·e^(-Kt_max ) (10)
Udtrykket i ligning (10) skal reduceres, da den samme brøk bliver fremvist to gange. Yderligere bliver potensregnereglen a^m/a^n =a^(m-n) brugt og . Derudover bliver K_a og K isoleret. Ligningen bliver vist som følgende:
K_a·e^(-K_a t_max )=K·e^(-K·t_max )
K_a/K=(e^(-Kt_max ) )/e^(-K_a t_max ) =e^(-Kt_max+K_a t_max ) (11)
For at lade e til at stå alene, bruges reglen for den naturlige logaritme. Det vil sige, at lnskal tilføjes på begge sider af lighedstegnet, der medføre til:
ln(K_a/K)=K·t_max+K_a·t_max (12)
Dermed vil ovenstående ligning give:
t_max=1/(K_a-K)·ln(K_a/K) (13)
Ved at finde C_max indsættes t_max ind i ligning (8):
C(t)=(K_a FA_0)/(〖V(K〗_a-K))·(e^(-Kt_max )-e^(-K_a t_max ) ) (14)
Dette kan hermed simplificeres til den endelige formel, hvor c_max betegner den maksimale koncentration af et lægemiddel, der findes i blodet.
C_max^oral=(FA_0)/V·e^(-Kt_max ) (15)
Vurdering af maksimumkoncentrationen
Hvis man tager forbi apoteket og køber en pakke hovedpinetabletter med paracetamol, vil der som regel stå denne anvisning for voksne: ”1g paracetamol 3-4 gange dagligt, dog max 4g”. At have en balance mellem koncentrationen er vigtigt, da større mængder af lægemidler forårsager skader, som tidligere nævnt; leverskader. Ved hjælp af ligning (15) for oraldosering, kan der beregnes den maksimale koncentration ved indtagelse af paracetamol piller. Figur 10 viser forskellen på en normal dosis på 1 gram, det vil sige at der kan indtages højst 3-4 piller dagligt, og en dobbelt daglig dosis på 8 gram af Paracetamol. Indtagelse af større dosis medfører direkte fare for leverskade, mens 1 gram er normal.
Vurdering af den spektroskopiske metoder, herunder IR-Spektrum
Spektrum 1 data – Paracetamol
Intensitet Tilordning Bemærkning Tabelværdi
3326,35 Stærk N-H Amid 3500-3300
3162,30 Stærk (bred) O-H Phenol 3640-3160
2880,63 Stærk C-H Alkaner 2950-2850
1654,89 Medium C=O Amid 1650-1580
Spektrum 2 data – 4-aminophenol
Intensitet Tilordning Bemærkning Tabelværdi
— Bred O-H Phenol 3640-3160
— Stærk N-H-H Primær Amin 1650-1580
De to infrarøde spektre har det tilfælles, at de begge består af en phenol, det vil sige en hydroxylgruppe + en benzenring. Spektrum 1 (Bilag 1) for Paracetamol består yderligere af de funktionelle grupper, såsom (N-H), (C-H) og (C=O). I forhold til spektrum 2 (Bilag 2), består den kun af to funktionelle grupper, som førnævnt er phenol og en primær amin.
Et skema for nedenstående forklaring af bindinger, ses på figur 11. Ud fra en spektroskopisk metode, kan man skelne mellem stofferne 4-aminophenol og Paracetamol. Der tale om et IR spektrum, der står for infrarødt spektrum. Dertil tages der udgangspunkt i de funktionelle grupper, der findes i hvert stof, samt de forskellige vibrationer og bindinger. Hver bindingstype har hver sin tabelværdi. Den lilla side, betegner strækvibrationerne i bindinger til hydrogen fra 4000-2500 cm^(-1). Strækvibrationerne for trippelbindingerne går fra området 2500-1900 cm^(-1).Til sidst er strækningen for dobbeltbindingerne fra 1900-1500 cm^(-1). Området hvor der står ”fingeraftryk”, betegner det område, der ikke kan fortolkes nøjagtigt.
Konklusion
Fagene matematik og kemi er to naturvidenskabelige fag, der har en god kombination. Først og fremmest blev en gennemgang af Paracetamols opbygning forklaret ved hjælp af kemiske figurer. Udførelsen af Paracetamols syntetisering var vellykket på baggrund af resultaterne. Udbytteprocenten var på omtrent de 58%, hvilket medførte til et forsøg uden betydningsfulde fejlkilder. Yderligere blev en renhedsbestemmelse analyseret, ved hjælp af kvalitative metoder; TLC og smeltepunktsbestemmelse. De begge metoder viste, at det omkrystalliserede stof var renere end råstoffet, hvilket betød, at bestemmelsen af renhedsgraden også var vellykket. I forhold til kombinationen af de to fag, blev der benyttet en matematisk modellering indenfor farmakokinetik, med henblik på at beskrive lægemidlets vej gennem kroppen i 4 faser, hvor den 4. fase, eliminationen, blev brugt til at udlede medicinmængden for oraldosering, med formlen A(t)=(K_a FA_0)/((K_a-K))·〖(e〗^(-Kt)-e^(-Kt)), samt blev formlen for den maksimale koncentration udledt ved følgende formel C_max^oral=(FA_0)/V·e^(-Kt_max ). Endvidere er der redegjort for udskillelsen af Paracetamol ved hjælp af figur 119 på side 103, der beskriver udskillelsen i to trin, reduktion & oxidation. Ud fra udskillelsen blev der konkluderet, at en overdosis af tabletter kan medføre til leverskader. Til sidst blev en spektroskopis metode benyttet, til at sondre mellem stofferne Paracetamol og 4-aminophenol, samt bestemmelse af de funktionelle grupper og bindinger i stofferne. Til det blev der brugt et IR-spektrum, samt tabelværdier.
Litteraturliste
Hjemmesider fra perioden 06/12-2018 til 20/12-2018:
2. http://www.biosite.dk/leksikon/omkrystallisering.htm
3. http://www.biosite.dk/leksikon/eddikesyreanhydrid.htm
4. https://www.biotechacademy.dk/undervisning/gymnasiale-projekter/laegemiddeludvikling/teori/#1511340771818-e313b271-cf25http://denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Farmakologi/l%C3%A6gemidler
5. https://www.eupati.eu/da/klinisk-udvikling-og-kliniske-forsog/biotilgaengelighed-og-bioaekvivalens/
6. https://www.frederiksen.eu/inspiration-forsoeg/kemi/artikler/tyndtlagschromatografi
7. http://www.frividen.dk/matematik/differentialligninger/
8. https://www.formel-samling.dk/matematik/12-algrebra/30-potens-regneregler
9. http://www.magasinethelse.dk/smerter-smertestillende-medicin/
10. https://www.medicin.wiki/biotilgaengelighed/
11. https://www.medicin.wiki/tyndtlagschromatografi/
12. http://ordnet.dk/ddo/ordbog?query=kondensation
13. https://ordnet.dk/ddo/ordbog?query=spaltning
14. https://www.youtube.com/watch?v=A4vsVnEos04 –
15. https://www.youtube.com/watch?v=UINlrT3Oc7I
16. https://imada.sdu.dk/~btoft/Mat1/Formelsamling.pdf
Bøger:
17. Lovring, Iben m.fl. 2017: ”Farmakologi og sygepleje 12. udgave” Munksgaards.
18. Kristiansen, Kim Rongsted 2008: ”Aurum. Kemi for gymnasiet 3” L&R Uddannelse.
19. MacGregor, Anne 2204: ”Migræne og anden hovedpine 1. udgave, 1.oplag” Forlaget Libris.
20. Munthe, Søren 2003: ”Kemi der virker 1. udgave, 2.oplag” KemiForlaget.
21. Mygin, Helge m.fl. 2010: ”BASISKEMI B 1. udgave, 7. oplag” Haase & Søns Forlag.
22. Olsen, Inge 2007: ”Farmakologi 3. udgave” Munksgaard Danmark.
23. Parbo, Henrik m.fl. 2015: ”Kend Kemien 2. udgave” Gyldendal.
24. Pedersen, Steen Uttrup & Rasmussen, Bent 2003: ”Spektroskopi Molekylernes Fingeraftryk 1. udgave, 1.oplag” Kemi Forlaget.
25. Wolff, Hanne 2018: ”Bioteknologi A – bind 2” Nucleus.
26. Skrevet af studerende m.fl. 2009: ”Matematiske Horisonter” – DTU
27. Grøn, Bjørn m.fl. 2013: ”Hvad er matematik? Matematik A. 1. udgave, 1.oplag” – Lindhart & Ringhof.
Bilag
Bilag 1
https://www.researchgate.net/figure/IR-Spectrum-of-Paracetamol_fig2_279296949?fbclid=IwAR1MGavE7xRpFvK_d_iRYOWp99_4GNvf-uRZdWg3NiHNKG-tZcjQAB5wO2A
Bilag 2
https://www.chegg.com/homework-help/questions-and-answers/ir-spectra-4-aminophenol-acetaminophen-label-following-provided-ir-samples-available-o-h-p-q25303715