Aşırı kilo tarihsel süreç içerisinde tüm toplumlarca zenginlik ve sağlık belirtisi olarak algılansa da, günümüz insanının sedanter yaşamı içerisinde enerji alımının fazlalığı ve enerji dengesinin bozulması sonucunda giderek artan prevelansıyla obezite; gelişmiş ve gelişmekte olan toplumlar arasında sigaradan sonra önlenebilir ölümler arasında ikinci sırada bulunmaktadır (1). Hiç şüphe yok ki obezite tedavisinin en etkin yolu diyet ve spor olarak görülse de, obez hastalar yardım almadan günlük yaşam şekillerini ve beslenme alışkanlıklarını değiştirmeden bir takım kimyasal veya bitkisel kaynaklı ürünleri kullanarak zayıflama yolunu seçmektedirler (2).
Kimyasal ve bitkisel ürünlerin yanında Food And Drug Administirion (FDA) tarafından onaylanan ve piyasaya sürülen günlük kullanımda görebileceğimiz çeşitli ilaçlar vardır. Obezite için kullanılan ilaçların en yaygın olanları sibutramin ve orlistattır. Sempatik sinir sistemi aktivitesini artırarak, termogenezi uyaran bu ilaçlar etkili gibi görünmesine rağmen kardiyovasküler sistem üzerinde oldukça fazla yan etkisi bulunmaktadır (3).
Serbest radikaller, hücresel metabolizma sırasında veya ekzojen ajanlarla meydana gelen kimyasal ürünlerdir. Bu ürünler hücrelerde DNA, protein, lipid, karbonhidratlar gibi biyomoleküllerle etkileşime girmekte ve sonuçta meydana gelen oksidatif DNA hasarı mutajenite, karsinojenite ve yaşlanmaya yol açmaktadır. Bu hasar mekanizması, karbon merkezli şeker radikallerinin ve OH- veya H- bağlanmış heterosiklik baz radikallerinin oluşumuna yol açan, serbest radikallerin ayrılma ve birleşme tepkimelerinden ibarettir. Bu radikallerin daha fazla tepkimeye girmesi ise çok sayıda hasarlı ürünün oluşmasına yol açar. DNA hasarı olası sonuçlar içinde önemli olduğundan doğru ve kesin ölçümleri yapılması gereklidir (4).
İnsülin direnci obezite ile birlikte ortaya çıkan ve bir çok hastalığın altında yatan sebebini oluşturan önemli bir fizyolojik tanımdır. Hipertansiyon, ateroskleroz ve yağlı karaciğer insülin direnci sebebiyle oluşan, yüksek prevalansa sahip hastalıkların başında gelmektedir. İnsülin direncinin sebep olduğu hastalıklardan biri olan yağlı karaciğer son yıllarda özellikle batı toplumun da en sık görülen karaciğer hastalığıdır. Genel popülasyonun % 2 ile % 20’sini etkileyen non-alkolik karaciğer yağlanması (NASH) Birleşmiş Milletler tarafından en yaygın karaciğer hastalığı olarak belirtilmiştir. Bu hastalık alkole bağlı olan (AFLD) ve olmayan (NAFLD) olmak üzere iki tipten oluşur. NAFLD, karaciğere zarar verecek miktarda alkol tüketimi olmayan bireylerde histolojik olarak makroveziküler yağlanmanın baskın olduğu geniş bir tabloyu içerir.
Bu sebepten dolayı FDA bu tip etken maddeye sahip ilaçlardan birkaçının lisanslarını iptal ederek kulanımdan kaldırmıştır. Obez hastaların rahatlıkla kullanabileceği FDA tarafından onaylı ve daha az yan etkili ilaçların geliştirilmesi planlanmaktadır.
Obez hastalar üzerinde yapılan birçok çalışmada vücutta oksidatif stres belirteçlerinin yükselmesiyle birlikte antioksidan savunma enzimlerinde azalma olduğu gösterilmiştir (5). Bu sebeple obezitenin vücutta kronik enflamasyon ve oksidatif stres oluşturduğu belirtilmektedir. Günümüzde antioksidanlar obezite, kalp-damar rahatsızlıkları ve oksidatif stres ile ilişkili olarak büyük ilgi görmektedir (6,7).
Sağlıklı bireylerde serbest radikal üretimi doğal antioksidan savunma sistemi ile denge içinde tutulmaya çalışılır. Bu dengenin reaktif oksijen türlerinin (ROT) üretiminin engellenmesi ve yok edilmesiyle bozulması oksidatif stres olarak adlandırılır. ROT protein, lipid ve DNA gibi biyolojik yapılara da zarar verebilmektedir (8).
Çalışmamızda kullanacağımız N-Asetilsistein doğal bir aminoasit olan L-sisteinin N-asetillenmiş türevine verilen isimdir. N-Asetilsistein sahip olduğu nükleofilik serbest tiyol (-SH) grubu aracılığıyla, oksidan radikallerin elektrofilik grubuyla etkileşime girerek, glutatyon mekanizması üzerinden direkt antioksidan özellik gösterir (9). Çalışmamızda kullandığımız diğer bir antioksidan olan ‘’Folik Asit’’ folatın vücutta kullanılan aktif halidir. Folat eksikliğinin karaciğer lipid dokusunda artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Fakat obezite ile folat ve folik asit arasındaki ilişki tam olarak açıklanamamıştır (10). DNA yapımında kullanılan folik asitin antioksidan özelliği ve lipid metabolizmasındaki işlevi göz önünde bulundurularak; N-asetil sisteinle birlikte, yağlı karaciğer ve oksidatif stres üzerine olan etkilerini göstermeyi amaçladık.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Obezite
Obezite net bir tedavi yada korunma yaklaşımı olmayan yirminci yüzyıl itibariyle günümüzün epidemik bir hastalığı olarak kabul edilmektedir. İç hastalıklarından kardiyolojiye, gastroenterolojiden ortopediye bir çok farklı daldan çok çeşitli uzmanların üzerinde çalıştığı obezite günümüzde prevalansı en hızlı artan önlenebilir ölümlerin başında gelmektedir. Genel anlamda enerji dengesinin bozulmasıyla birlikte yağ dokusu artışı olarak tanımlanabilecek olan obezite, en riskli 10 hastalıktan biri olarak kabul edilmektedir. Yirmi birinci yüzyılda elde edilen veriler, hem gelişmiş, hem de gelişmekte olan ülkelerde, obezite prevalansının çok tehlikeli boyutta arttığını göstermektedir. Günümüzde obezite, beslenme yetersizliği ve infeksiyon hastalıkları gibi klasik halk sağlığı sorunlarının yanısıra önemli bir halk sorunu haline gelmiştir (11).
Obezite davranış, genetik ve çevre gibi bir çok faktörün etkisiyle epidemik olan bir sorundur. Obezite genetiğinde 600’ün üzerinde genin etiyolojide rol oynadığı bazı genlerdeki mutasyonların obeziteye yol açtığı gösterilmiştir. Bilimsel araştırmalar Praderwill ve Bardet-Biedl Sendromu gibi hastalıkların obeziteyle direkt ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (11,12,13).
Obezitenin tanımı olabilecek yağ doku artışı vücutta pek çok işleve katılan ve insülin duyarlılığının artmasını sağlayan adiponektinler sayesinde olur. Obez bireylerde adiponektin hormonunun azalması insülin duyarlılığıyla direkt ilşkilendirilmiş, azalması durumunda insülin direnci oluştuğu belirtilmiştir (14) .
Insülin direncini de içinde bulunduran bir tablo çizen metabolik sendrom obeziteye merkez oluşturur. Artan oksidatif stresle birlikte oldukça etkili bir patolojik mekanızmanın basamaklarını teşkil eder (15) .
Yükselen oksidatif stresin metabolik sendromla ilişkili obezitede yağ doku artışının önemli bir belirteci olduğu gösterilmiş, diğer yandan redox potansiyelinin kullanışlı bir ajan olabileceği belirtilmiştir.
İnsanlarda obezite hastalığı beden kitle indeksiyle (BMI) belirlenmektedir. BMI = Ağırlık (kg) / boy (m2) formülü ile hesaplanır. Genel olarak BMI’nin 30 kg/m2’in üzerinde olması obezite kriteri olarak kabul edilmektedir. Beden kitle indeksine göre vücut kilosunun boy ölçüsüne oranı 30 kg/m2’ den yüksek olması erişkinlerde obez olarak kabul edilmektedir. Quetelet tarafından 1835 yılında tanımlanan BMI, bir asırdan fazla süredir kullanılmakla beraber direkt dansitometreyle ölçülmüş vücut yağı miktarıyla korelasyonun olduğu gösterilmiştir (16, 17). BMI’den vücut yağı ölçülebilmektedir.
Vücut yağı % (erkekler) = [ 1.33 x BMI (kg/m2)] + [ 0.236 x Yaş(yıl)] – 20.2
Vücut yağı % (kadınlar) = [ 1.21 x BMI (kg/m2)] + [ 0.262 x Yaş(yıl)] – 6.7
Hafif ve orta şiddetli şişmanlık ile sağlık sorunları arasındaki ilişkiler tartışmalı olmasına rağmen şiddetli veya morbid obezite ile mortalite arasındaki ilişki kesindir. BMI ile birçok hastalığın risk faktörü açısından ilişkisi belirlenir. Dünya sağlık örgütüne göre obezite sınıflandırılması Tablo 1’de gösterilmiştir (18).
Tablo 1. Obezite sınıflandırılması (18).
Ratlarda obezite tanımı insanlardakine benzer şekilde yapılmıştır. Uzmanlarca 400 gramın üzeri obez olarak nitelendirilse de bu konuda en net sonuç Lee İndeksi ile gösterilmektedir (19, 20).
2.1.1. Obezitenin Epidemiyolojisi
Birçok ülkenin obezite sınırlamaları farklı olduğundan etiyolojiyi belirlemek zordur. Prevalans, başta gelişmiş ülkeler olmak üzere tüm dünyada hızla artmaktadır. 1995-2003 yılları arası tüm dünyada % 50 artarak 300 milyona ulaşmıştır. Obezitenin tüm dünyadaki prevalansı % 8,2 olarak tahmin edilmektedir ve bu durum zayıflık prevalansından daha yüksektir (21). Obezite yaşa bağımlı değildir. Çocukluk çağındaki obezite ile ileri yaşta obez olma arasında önemli derecede bir ilişki bulunamamıştır (22). Yapılan bir çalışmada yetişkinken obez olan hastaların üçte birinin çocukluk çağında da obez olduğu gösterilmiştir. Çocukluk çağındaki obezite yağ hücrelerinin sayısında artma ile karakterizeyken, erişkin çağdaysa bu durum hipertrofik tiptedir. Kadınlarda hamilelik de etken olabilir. Hem kadınlarda hemde erkeklerde yaşla birlikte obezite prevalansı artmaktadır Erişkinlerde 60 yaş mutad sınır kabul edilirken, bu yaştan sonra mutad olmamaktadır (24). Yirmi- yetmişdört yaşları arasında kilo fazlalığı insidansı % 24,2 olarak bulunmuştur. Yirmi yaş üzerinde BMI fazlalığı riskli hastalıkların başlama oranını artırmaktadır (25). Bu anlamda Ülkemizde 1997-1998 yıllarında yapılan geniş kapsamlı TEKHARF (Türk Erişkinlerinde Kalp Sağlığı, Risk Profili ve Kalp Hastalığı) çalışmasında BMI ≥30 kg/m² olanların prevalansı erişkin erkeklerde % 18,7, erişkin kadınlarda % 38,8 olarak bulunmuştur. Obezite prevalansının, dünyanın bütün bölgelerinde tehlikeli oranda arttığı öngörülmektedir (26).
2.1.2. Obezitenin Etiyolojisi
Obezite etyolojisini ana başlıklar halinde Tablo 2’ deki gibi gruplandırabiliriz (27,28).
Tablo 2. Obezitenin etyolojisi (27,28)
2.1.3. Obezite DNA Hasarı İlişkisi
Obezite neticesinde ortaya çıkan serbest oksijen türevleri günümüzde DNA hasarı da başta olmak üzere pek çok hastalığın sebebi olarak gösterilmektedir. DNA hasarı genetik materyalde tüm endojen ve eksojen etkilerle meydana gelen dğişiklikler olarak ifade edilmekte ve pek çok yöntemle ölçülebilmektedir (29).
Uzun süreli obezitenin DNA üzerine olan etkileri uzun yıllardır incelenmektedir. Günümüzde DNA kırıklarının kanserin başlangıcını teşkil ettiği ve hiperglisemi, hipertansiyon ve obezitenin eşlik ettiği metabolik sendromun DNA hasarına yol açtığı pek çok çalışmada gösterilmiştir (30, 31) .
Hamile kadınlarda yapılan çalışmalar yüksek tansiyon ve hipergliseminin reaktif oksijen türleriyle birlikte DNA’ya zarar verdiğini göstermiştir (31). Yine kadın ve erkeklerin BMI, LDL kolesterol, ALT, MDA ve total kolesterol, total antioksidanların karşılaştırıldığı bir çalışmada DNA hasarıyla obezite arasında pozitif korelasyon gösterilmiştir (30).
2.1.4. Lee İndeksi
Lee indeksi; hayvanların vücut ağırlığı ve burundan itibaren boyunun esas alındığı, beşeri hekimlikte beden kitle indeksine oldukça benzeyen ve hayvanlarla yapılan obezite çalışmalarında kullanılan bir indekstir.
Lee indeksi deney hayvanlarında obezite tanısı için kullanılmış bilimsel çalışabilirliği kanıtlanmış bir indekstir. Formulun esası kullanılacak deney hayvanının kilosu ve boyunun kıyaslanmasına dayanmaktadır. Lee indeksi= hayvanın kilosu (gr) / boyu (mm). Sonucun küpü alınır ve 1000 ile çarpılır. Sonucunda elde edilen rakam 300’ün üzerinde olup olmamasıyla hayvanın obez olup olmaması değerlendirilir. Çıkan rakam 300’ün üzerindeyse hayvan obez olarak nitelendirilirken, 300’ün altı rakamlar obez olarak kabul edilmez. Formül aşağıdada görsel olarak belirtilmiştir (19,20).
Şekil 1. Lee İndeksi formülü (19,20).
2.2. Karaciğer Anatomisi ve Histopatolojisi
Karaciğer karın boşluğunun sağ üst ve orta bölümünü dolduran vücudunun en büyük bezidir. Diyaframın hemen altında ve ağırlığı 1500 gr kadardır. Diyafram ile komşu olan yüzü konveks olup facies diaphragmatica ismiyle bilinir. Konkav olan yüz karın organları ile komşudur. Bu yüz facies visceralis olarak adlandırılır. Önemli organların izleri burda görülür (32). Ligamentum falciforme adı verilen bir yapıyla karaciğer lobus dexter ve sinistere ayrılmıştır. Bu yapı karaciğeri örten periton yaprağının organın büyük kısmını sardıktan sonra kuvvetli bir bağ meydana getirmesiyle oluşmuştur (33).
Şekil 2. Karaciğer makroskopik görünüm (34).
Karaciğerin alt yüzünde vena porta, vena hepatica, ductus hepaticus, sinirler ve lenf damarlarının girip çıktığı porta hepatis isimli derin bir yarık bulunur. Bunların yanı sıra karaciğerin alt yüzünde safra kesesi ve vena cava inferiorde kendilerine ait girintilerde bulunur. Karaciğere safra yapımından sorumludur. Safra sağ ve sol karaciğer loblarından gelen ductus hepaticus dexter ve sinister karaciğer kapısında birleşerek ‘’ductus hepaticus communis’’i oluşturarak safranın karaciğerden dışarı çıkmasını sağlarlar. Karaciğerin kan damarları ise arteria hepatica ve vena portadır, arteria hepatica sistemik dolaşımdan oksijence zengin kan taşır vena porta ise mide, ince ve kalın barsak, pankreas ve dalaktan gelen kanı karaciğere taşır. Özellikle barsak duvarından gelen kan gıda maddelerinden zengincedir (35).
Karaciğer fibröz bağ dokusundan yapılmış sağlam bir zara sahiptir. Glisson köprüsü adındaki bu zar bezin içindeki lob ve lobüller arasına sokularak giren çıkan damar ve safra yollarını takip eder.
Lobüller bağ dokusundan yapılmış ince bölmelerle birbirlerinden ayrılmıştır. Birkaç lobül köşesinin bir araya geldiği yerlerde bu bölmeler genişleyerek üç-dört köşeli spatia interlobulariaları meydana getirirler. Burda da v.porta, a. hepatica, safra kanalcığı ve lenf damarı bulunur (36).
Köşelerinde portal alanların, merkezinde santral venin bulunduğu poligonal ünitelere “Karaciğer Lobül” denmektedir.
Karaciğer parankimini oluşturan hepatositler, biri diğerinin üzerinde olacak şekilde kordonlar yaparak bir portal mesafeden bir santral vene doğru uzanır. Bu kordonların arasındaki mesafelere “sinüzoid’’ denilir. Portal alan ile komşu santral ven arasında kalan üçgen şeklindeki alanlara karaciğer asinüsü denir. Karaciğer lobülleri, karaciğerin yapısal ve fonsiyonel üniteleridir. Her bir lobül, altı adet portal traktüs tarafından çevrilmiş olup merkezinde, hepatik venin terminal uzantısı olan ince dal şeklinde sentrolobüer ven izlenir. Portal ven, portal trakt içerisinde ve bitişiğindeki portal trakta dallanarak yayılır. Lobülün merkezine doğru sinüzoidlerle kan drenajını sağlar (36).
Karaciğer parankim hücreleri (hepatositler), poligonal olup, merkezinde santral yerleşimli nükleusları bulunur. Hepatositler, tek hücre kalınlığında sıralanarak lobülün merkezinden radial şekilde dağılan sinüzoidlerin bir yanında yer alırlar. Sinüzoidal hücrelerle hepatositler arasında "disse" aralığı denilen özel bir alan bulunur. Fenestratalı endotelyal hücreler ise sinüzoidleri çevrelerler. Kupffer hücreleri mononükleer fagositer sistem elemanlarıdır ve sinüzoidlerin luminal yüzünde bulunurlar. Hepatik yıldızsı hücreler perisinüzoidal peristik hücreler olup Disse aralığında konumlanırlar.
Asinüslere arteryel ve venöz kan portal alandan birlikte girer (Zon 1) ve terminal hepatik venüle (Zon 3) ilerlerler. Arada kalan hepatositler de Zon 2’yi oluştururlar. Fizyolojik ünite olarak asinüsleri incelemek lobülleri incelemekten daha faydalıdır, asiner yapıyla birçok vasküler ve biliyer hastalığın morfolojisi açıklanabilmektedir.
Portal alana yakın olan hücreler (Zon 1) iyi oksijenlenir santral vene yakın olan (Zon 3) ise en az oksijen alan ve zararlı etkenlere en duyarlı olan bölgedir (36).
Şekil 3. Karaciğer lobülü ve karaciğer asinüsü (36).
En küçük safra sekresyon aygıtı olan safra kanilkülleri periportal alanlarda bulunan safra duktuluslarına açılıp karaciğer hacminin % 5-10’unu oluştururlar.
Safra akımı, kabaca, kan akımının tersi yolu izler ve (Zon 3’ten Zon 1’e doğru) karaciğer parankimini portal alanlardaki interlobüler safra kanallarından terk eder. İnterlobüler safra kanalları septal safra kanallarına açılırlar. Bu kanallar da segmenter safra kanallarına açılırlar (37).
Şekil 4. Karaciğerin mikroskopik yapısı (37).
Sinüzoidal hücreler denilince endotel hücreleri, Kupffer hücreleri ve Pit hücreleri (karaciğer ile ilişkili lenfositler) akla gelir. Pit hücreleri doğal ve lenfokin ile aktive edilmiş katil hücre aktivitesi gösterirler. Endotel hücreler sinüzoitleri Disse aralığından ayırır ve aralarında geniş porları olan, bazal membran ve intersellüler birleşmeler içermezler. Disse aralığında ise perisinüzoidal hücreler yer alırlar. Normal ve hasarlı karaciğerde ekstrasellüler matriksin başlıca kaynağıdırlar (38). Kupffer hücreleri, mononükleer fagositer sistemin başlıca hücreleridir. Başlıca fonksiyonları partiküllerin, immün komplekslerin, lezyonlu eritrositlerin ve endotoksinlerin klirensini oluşturmaktır. Ayrıca mediatör salgılarlar. Bunlardan bazıları interlökin 1, interlökin 6, tümör nekroz faktör α (TNF-α), interferonlar ve eikosanoidlerdir. Bu mediatörler karaciğerde oluşan hasarı gösteren belirteçlerdir.
2.3. Karaciğer Yağlanması
Günümüzde obezite, oksidatif stres, metabolik sendrom gibi hastalıkların sonucu olarak oluşabilen karaciğer yağlanması ilk kez 1850’li yıllarda Viyanalı patolog Karl F. Rokitansky tarafından tarif edilmiştir. Histopatolojik olarak hepatositlerin %5’den fazlasında yağ vakuollerinin oluşumu veya lipit miktarının karaciğer ağırlığının %5’inden daha fazla olması şeklinde tanımlanmaktadır (39).
Karaciğer yağlanması oluş şekline göre; alkolik ve non-alkolik karaciğer yağlanması şeklinde sınıflandırılır. Klinik tablo gelişimine göre akut veya kronik, histopatolojik bulgulara göre ise mikroveziküler yağlanma, makroveziküler yağlanma ve mikst tipte yağlanma şeklinde görülebilir. Alkolik karaciğer yağlanması; Alkolik Steatoz (AS), Alkolik Steatohepatit (ASH), Alkolik Siroz olmak üzere kendi içinde üç alt gruba ayrılır. Non-alkolik karaciğer yağlanması da kendi içinde Non-alkolik steatoz (NAS), Non-alkolik steatohepatit (NASH) ve Non-alkolik Siroz olmak üzere üç alt gruba ayrılır (39, 40).
2.3.1. Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalıkları (NAFLD)
Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) son dönem karaciğer hastalığına gelişim gösterebilen ve her geçen gün daha da önemli olan klinik ve patolojik bir durumdur. Patolojik özellikleri alkolik karaciğer hasarına benzer olsa da, bu bulgular alkol kullanmadıklarını ifade eden bireylerde de görülmektedir.
NAFLD gelişmekte olan ülkelerde ülkenin üçte birinin etkileyen kronik karaciğer hastalıklarının yaygınlaşmasında en önemli sebeplerdendir (41).
Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı, alkole bağlı yağlı karaciğer hastalığının histolojik özelliklerini gösterdiği halde hastaların günlük 20-30 gr alkol aldıkları ya da hiç almadıkları durumlarda da görülebilen bir hastalık olma özelliği göstermektedir (42). Non alkolik yağlı karaciğer hastalığı terimi basit steatozdan steatohepatite, ileri fibröze ve siroza kadar geniş bir karaciğer hastalığı spektrumuna karşılık kullanılmaktadır (43).
Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), obezite, hiperlipidemi, diyabet ve insülin direnci gibi metabolik sendrom unsurlarına eklenebildiği için önemli bir durumdur (43). Bu hastaların % 90’ı metabolik sendrom kriterlerinden en az birisini taşımaktadır (44). NAFLD değişmekle birlikte genelde bir ülkenin popülasyonun yaklaşık % 10–24’lük kesiminden sorumludur. Batı ve Asya ülkelerinin kıyaslandığı bir çalışmada NAFLD oranının Batıda % 20-30, Asyada ise Batıya nazaran daha düşük % 5-20 civarında olduğu tahmin edilmektedir. Buna rağmen batı tarzı beslenmeyle birlikte asya ülkelerinde de oldukça hızlı bir şekilde yükselmektedir. Prevelansı obez bireylerde ise 4-6 kat artarak % 57,5 – % 74’e kadar yükselebilmektedir (45).
Çocuklarda NAFLD % 2,6 gibi bir değeri etkilerken, obezite bu oranı % 22,5-% 52,8’e yükseltebilmektedir. Diğer sebepler elemine edildikten sonra, NAFLD asemptomatik transaminaz yüksekliğinin % 42–90 oranında nedeni olabildiği belirtilmiştir. Obezite derecesiyle NAFLD prevalansı ve ciddiyeti arasında doğru orantılı bir ilişki her zaman mevcuttur (46)
Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığında en sık rastlanılan laboratuar bulgusu hafif ya da orta derecede aminotransferaz ( ALT, AST ) yüksekliğidir. AST / ALT oranı non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ile alkolik karaciğerin ayırıcı tanısında yardımcı olur. Birçok NAFLD hastasında AST /ALT oranı birden küçüktür, ancak bu oran karaciğer hastalığı siroza ilerledikçe yükselir ve NAFLD’in sirotik dönemde teşhisi açısından kabul edilebilirliğini kaybeder. Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) Non-alkolik steatozdan (NAS), Non-alkolik steatohepatit (NASH) ve siroza kadar geniş spektrumlu bir karaciğer hasarını tanımlayan bir terimdir (47).
2.3.2. İnsülin Direncinin NAFLD Gelişimine Etkisi
İnsülin direnci, insülinin vücutta göstermesi gereken etkinliğin azalması olarak tanımlanabilir. Bir konsantrasyonda ki insülinin glikoz uptake’ini, glikolizi, glukogenezisi, lipogenezisi uyarma, glikoneogenezisi ve lipolizisi inhibe etme etkisinin azalmasıdır. İnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokudaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glikoz sekresyonu bozulur.
İnsülin aracılı glukoz uptake’i kas ve yağ dokusunda da azalır. Bunun sonucunda metabolik durumu kompanse etmek için normal biyolojik yanıtı karşılayacak kadar insülin salgısı artışı olur. Bu da hipergliseminin önlenmesi için beta hücrelerinin sürekli insülin salgısını artırır. Normoglisemi sağlanırken, insülin düzeyi arttırılmış olur. İnsülin direncinin hepatositlerde yol açtığı yağ birikimi iki temel mekanizma; artmış lipoliz ve hiperinsülinemiyle açıklanmaktadır. İnsülin direnci sonucu adipozitlerde lipaz enzimi aktive olarak lipoliz oluşmaktadır.
Lipoprotein lipaz trigliserolden lipolizle FFA oluşumunu arttırır. Yüksek FFA düzeyleri hepatositler tarafından yağ asidi alınımının artmasına, mitokondrial β-oksidasyon yüklenmesine neden olur. Bu da hepatositler içinde yağ asitlerinin birikmesi ile sonlanır. Yüksek FFA düzeyleri mikrozomal lipooksijenazlar olan sitokrom P-450 2E1 ve P-450 4A’nın substratları ve indükleyicileridir (48).
Steatohepatitli hastaların karaciğerinde sitokrom P-450 2E1 seviyesi mutlaka artar ve hepatosit membranlarında lipit peroksidasyonunu indükleme yeteneği olan oksijen radikallerinin üretimine neden olur. İnslülinin uyardığı periferik glukoz alımı yüksek FFA düzeyleri tarafından engellenmektedir. Hiperinsülinemiyle birlikte hepatositlere glukoz geçişi yükselir. Konsantrasyon % 5-6 olduğunda glikojen sentezi azaltılmaya başlanır. Bu şekilde gelen glukoz yağ oluşumu için hazırlanır. Yağ asidi sentezi iki yolla gerçekleşmektedir; Birincisi hiperinsülinemi Fosfofruktokinaz-1, Glukokinaz, Pirüvat kinaz enzimlerini stimüle ederek glikoliz arttırılır. Glukoz önce, glikolitik yolla piruvata yıkılır, sonra da piruvat dehidrogenaz enzimi ile Asetil-CoA’ya çevrilir. Böylelikle yağ asitlerinin sentez edildiği substrat ortaya çıkmış olur. İkinci yol ise hiperinsülinemi ile aşırı miktarda glukoz enerji için kullanılmakta, fazla miktarda sitrat ve izositrat iyonları ortaya çıkmaktadır. Bu iyonlar yağ asidi sentezinin ilk aşamasında Asetil-CoA’yı Malonil-CoA’ya dönüştürmek için gerekli olan Asetil-CoA karboksilaz enziminin aktivasyonunda direkt görev alırlar. Hiperinsülinemi, karaciğerde apolipoprotein B-100 ve bununla ilişkili lipoprotein VLDL üretimini azaltır. Buna bağlı olarak da hepatositler içinden trigliseritler uzaklaştırılamadığından birikimler oluşur (48).
Şekil 5. İnsülin direncinin NAFLD gelişimine etkisi (48).
İnsülin direncini oluşturan moleküler, çevresel ve genetik nedenler şu şekilde sıralanabilir; moleküler nedenler: Tümör nekroz faktörü-α (TNF-α), interlökin-6 (IL-6), membran glikoprotein plazma hücre antijen 1(PC-1) ve leptindir. Yağlı diyet ve sedanter yaşam çevresel insülin reseptörlerinde, insülin reseptör substrat-1 ve glikojen sentaz genlerinde gerçekleen mutasyonlar ise genetik nedenleri oluşturmaktadır (49).
Şekil 6. İnsülin direncini oluşturan moleküler nedenler (49).
2.3.3. İki vuruşlu (two-hit) non alkolik steatohepatit modeli
Patogenezde en çok kullanılan yöntem Day metodudur (50). Buna göre NAFLD gelişiminde ilk etapta hepatositlerde yağlanma oluşur ve yağlı hepatositler hasar yapabilecek diğer etkenlere karşı duyarlı hale gelir. Sonrasında hepatosit hasarı ve enflamasyon sonucunda karaciğerde fibrözis gelişir.
NASH patogenezinde ilk vuruş (Karaciğer yağlanması): Karaciğer yağlanması histopatolojik incelemede hepatositlerin % 5’den fazlasında yağ vakuollerinin görülmesi veya lipit miktarının karaciğer ağırlığının % 5’inden daha fazla olması şeklinde tanımlanmaktadır. Normalde karaciğerdeki lipitlerin %15’ini oluşturan trigliseritler yağlanma ile beraber % 50’ye çıkar. Kolesterol, kolesterol esterleri ve fosfolipitlerdeki artış daha geri plandadır (51). İkinci vuruş ise inflamatuvar sitokinler tarafından hazırlanan mitokondriyal bozukluklar ve oksidatif stresin sebep olduğu karaciğer hücrelerinde hasar, enflamasyon ve fibrozis gelişimidir. Bu eski modelin temelinde önümüzdeki yıllarda yeni modeller geliştirilebilir. Buna göre NAFLD patogenezi hepatositlerde yağlanma, hücre içi yağ moleküllerinde artış, mitokondrilerdeki oksitatif strese bağlı endoplazmik retikulum stresi, oksitadif stres ve hepatositlerde hücre ölümüne kadar gidebilmektedir (51).
2.3.4. Non-alkolik steatoz (NAS):
Toplumda sıklıkla görülen karaciğerde iltihabi infiltrasyonun olmadığı uygun diyet ve tedaviye yanıt veren bir hastalıktır. Hastalarda ilerleyici olmayan steatoz görülebilir.
Genel popülasyonda ki oranı % 20’dir (52). Kadınlarda daha sık rastlanmaktadır. Çoğunlukla 5 ve 6. dekatta ortaya çıkar. Obezite, hiperlipidemi ve diabetes mel1itus önemli risk faktörleridir. Hastaların çoğu semptom göstermez. Batın USG’de hepatomegali sık görülmektedir. Karaciğerde ekojenite artışına rağmen fonksiyon testleri normal olabilir. Biyopsi yapıldığında yağlanma dışında kaydadeğer bulgu yoktur.
2.3.5. Non-Alkolik Steatohepatit (NASH)
Non-alkolik steatohepatitis (NASH) ise nekroinflamatuar hasarın geliştiği evredir. Karaciğerde yağlanma ile birlikte alkolik karaciğer hastalığında olduğu gibi hepatositlerde balonlaşma, iltihabi infiltrasyon ve bazen Mallory cisimcikleri, megamitokondria ve fibrozis gibi bulguların da görüldüğü bir hastalıktır (53)
Terim olarak Non-alkolik steatohepatitis (NASH) ilk defa 1980 yılında Ludwig ve arkadaşları tarafından karaciğer histolojisi alkolik hepatiti düşündüren ve hiç alkol kullanmadıklarını veya haftada 140 gr'ın altında alkol aldıklarını ifade eden büyük kısmı diyabet ve obezite hastası kadınlar için kullanılmıştır (41).
Etiyopatogenesizinde ise ilk olarak metabolik faktörlere bağlı basit bir yağlanma sonrasında lipit peroksidasyonunun sonucu sitokinler, endotoksinler, mitokondrial değişiklikler, insülin rezistansı gibi faktörlerin etkisi ile steatohepatit geliştiği düşünülmektedir.
Non-alkolik steatohepatitis (NASH) sıklıkla hipertansiyon, diyabet, insülin rezistansı, obezite, karaciğer demir birikimi gibi hastalıklarla birlikte anılmaktadır. Bu sebeple etiyolojide NASH kliniğinin sistemik bir hastalığın karaciğerle ilgili kısmını oluşturduğu görüşü ve karaciğerde yağlanma ile birlikte yola çıkarak, risk ve prognostik faktörler bulunmaya çalışılmıştır. Kaza sonucu hayatını kaybedenlerin postmortem karaciğer biyopsilerine bakıldığında steatoz % 20 iken, NASH sıklığı % 3’tür (54).
2.3.5.1. NASH Etiyolojisi
Obezite ile NASH arasındaki ilişkinin yakınlığı kesindir. Yapılan araştırmalarda obezlerde NASH sıklığı, kilosu normal olan kişilere göre 6 kat daha fazla bulunmuştur. Morbit obezlerin % 75’inden fazlasında karaciğer steatozu, % 24’ünde NASH, % 3-11’inde siroz oluştuğu görülmüştür. Diyabet ve yaştan bağımsız olarak fibrozis şiddeti ile ilişkili bir risk faktörü olan obezite hala araştırılmaktadır (55) .
Diabetes mellitus ile NAFLD arasındaki ilişki de güçlüdür. Diyabet NASH hastalarının %30’undan fazlasında görülebilmektedir. Diyabetiklerde steatohepatit riski 2,6 kat artmıştır. NASH’lı hastalar için karaciğer fibrozisinin göstergelerinden biri diyabetes mellitustur. Diyabetik olan hastaların çoğunda şiddetli fibrozis görülür (56).
NASH ile hipertrigliseridemi arasındaki ilişki oldukça kuvvetlidir. NASH’li hastaların %8-20’sinde bozulan lipit metabolizmasının tedavisi ile karaciğer testleri düzelebilmektedir (57). NAFLD hastalarının %10-20’sinin NASH’e gelişim gösterdiği ve NASH hastalarının da % 8-25’inde siroz geliştiği belirtilmiştir (58,59). Farklı çalışmalarda NASH hastalarının % 26-37’sinin hepatik fibroza, %9’unun ise siroza ilerleyebileceği belirtilmektedir (60,61,62) NASH’ın % 2,8 en yüksek bir oranda karaciğer hastalıklarının son basamağını ya da hepatocellular karsinomun (HCC) oluşumunu etkilediği gösterilmiştir (63,64,65,). Önümüzdeki yıllarda karaciğer transplantasyonu için NAFLD ile bağlantılı karaciğer hastalıkları en yaygın belirteç olabileceği düşünülmektedir (66).
2.3.5.2. NASH Patogenezi
1980 yılında tanımlanan hastalığın o günden bugüne net bir patogenezi ortaya konulmamıştır. Hastalığın mekanizması hala araştırıldığı için görüşlerin çoğu varsayımlar üzerinedir. Basit steatoz ve steohepatik siroz gelişiminin neye dayandığı, neden hastalara göre farklılık gösterdiği hala net değildir. Bununla beraber iki aşamalı olarak isimlendirilen teori patogenezi açıklamak için kullanılan en makul teoridir (50,51). NASH en sık obezite ile birlikte görülmesine rağmen, diyabet ve hipertansiyon gibi metabolik durumlarla birlikte görülmektedir. Obeziteden sonra ise en çok sebep olan faktör insülin direncidir (67).
2.3.5.3. NASH'te Klinik
NASH her yaş grubunda görülse de, en sık 5 ve 6. dekadlarda ve % 60-80 olasılıkla kadınlarda görülür. Hastalar çoğunlukla semptom göstermediğinden karaciğerdeki fonksiyon bozukluğu fark edilirse araştırılmaya başlanır. Hastalarda sağ üst kadran ağrısı veya halsizlik, yorgunluk gibi yakınmalar nadiren de olsa görülebilir. Hepatomegali fiziksel olarak muayene edilirse fark edilebilir. Hatta tek muayene bulgusu da denilebilinir. Nadiren de olsa splenomegali de bulunabilir. Muayne sırasında alkol miktarının üzerinde durulmalıdır. Hangi miktarın non alkolik sözcüğü için sınır olduğu net değildir. Sınır haftada 140 gr kabul edilmiştir (68). Laboratuvar tetkiklerinde AST ve ALT’de genellikle normalin üst sınırının 2 veya 3 katını geçmeyecek şekilde yükselme görülür. Fibrozis ilerledikçe AST, ALT’den daha yüksek saptanır. Bazı olgularda GGT, ALP, bilirubin düzeylerinde de fark edilebilen yükselme olabilir. Olguların dörtte üçüne yakın kısmında açlık kan şekeri yüksekliği ya da anormal lipit profili görülebilir (69) .
2.3.5.4. NASH’te Tanı
Tanı sürecinin ilk basamağı ultrasonografidir. BT ve MR’ın karaciğer yağlanması tanısı için duyarlılığı ve spesifikliği daha yüksek olsa da US kadar yaygın olmayışları nedeniyle bu alandaki katkıları daha geri planda kalmaktadır (70).
Biriken yağ miktarı az olduğunda bilgisayarlı tomografi ve MR’ın tanı değeri daha fazla olması muhtemeldir (71,72). Şu an için en güvenilir tanı yöntemi karaciğer biyopsisidir. Karaciğer doku kesitleri Hematoksilen-Eozin ile boyanarak ışık mikroskobunda incelendiğinde: Hematoksilen genellikle; nükleusu mavi-siyah renkte boyayarak intranükleer detayı iyi gösterir. Eosin ise; hücre sitoplazmasını ve bağ dokusu elemanlarını çeşitli varyasyonlarda pembe, turuncu ve kırmızı renkte boyar. Aynı kesitler Masson Trikromla’da boyanarak ışık mikroskobunda incelenir. Masson Trikom kollagen lifleri boyayarak fibröz doku artımının değerlendirilmesini sağlar. NAFLD’da tanı görülen histopatolojik bulgular hepatositler içerisinde mikroveziküler veya makroveziküler formda veya her iki özelliği de bir arada barındıracak şekilde yağ vakuollerinin görülmesiyle netleşir. NASH’de görülen histopatolojik bulgular steatoz, polimorf nüveli lökositlerden oluşan lobüler enflamasyon ve santral ven etrafında görülen perisinüzoidal fibrözdür. NASH’de görülen diğer bulgular hepatosellüler balonlaşma, Mallory cisimciği ve nükleusda glikojen birikimidir (73). Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığında histopatolojik bulgular ve sınıflandırmayla ilgili kavramlar üzerinde tartışmalar devam etmektedir. Bunun yanı sıra kronik viral hepatitlerde olduğu gibi derecelendirme ve evrelendirme temellerine dayanan yarı kantitatif tanı kirterleri de oluşturulmuştur. Brunt ve arkadaşlarının önerdikleri Grade ve Stage kriterleri çok kabul görmektedir (74). Buna göre: Steatoz, lobuler enflamasyon ve balonlaşmanın sayısal değerleri toplanarak elde edilen total skorla oluşturulur.
Steatozun derecelendirilmesi:
Derece 1: Hepatositlerin %33’ünden azı etkilenmiştir
Derece 2: Hepatositlerin %33-66’sı etkilenmiştir
Derece 3: Hepatositlerin %66’sından fazlası etkilenmiştir
Steatohepatitin derecelendirilmesi:
– Derece 1, hafif
Steatoz: Daha cok makrovezikuler, lobullerin % 66’ya varabilen bölümünü etkilemiş
Balonlaşma: Zon 3 hepatositlerde zaman zaman görülür.
Lobuler enflamasyon: Dağınık ve hafif akut enflamasyon (polimorfonukleer hücreler) ve kronik enflamasyon (mononükleer hücreler)
Portal enflamasyon: Yok veya hafiftir.
– Derece 2, orta
Steatoz: Her şiddette olabilir; genellikle karışık makroveziküler ve mikroveziküler
Balonlaşma: Belirgin ve Zon 3’te belirgin
Lobuler enflamasyon: Balonlaşmış hepatositlerle birlikte polimorfonükleer hücreler görülebilir; periselüler fibroz; hafif kronik enflamasyon görülebilir Portal enflamasyon: Hafif ila orta şekildedir.
– Derece 3, şiddetli
Steatoz: Tipik olarak lobüllerin %66’sından fazlasını tutar ( panasiner );
Yaygın miks steatoz vardır.
Balonlaşma: Baskın olarak Zon 3 belirgindir.
Lobuler enflamasyon: Dağınık akut ve kronik enflamasyon; polimorfonükleer
hücreler, Zon 3’te balonlaşma ve fibroz alanlarında yoğunlaşmış olabilir
Portal enflamasyon: Hafif ile şiddetlidir.
Fibrozun evrelemesi:
Evre 1: Zon 3 perivenüler, perisinüzoidal veya periselüler fibroz; fokal veya
yaygın
Evre 2: Yukarıdaki gibi, ayrıca fokal veya yaygın periportal fibroz
Evre 3: Bridging fibroz, fokal veya yaygın
Evre 4: Siroz
Tablo 3. NAFLD laboratuvar incelemeleri (53).
2.3.6. Oksidatif Stres
Reaktif oksijen metabolitleri vücuttaki moleküler oksijene elektron eklenmesiyle oluşmaktadır (75). Oksijenden oluşan serbest radikaller (süperoksid anyonu O2−,hidroksil radikali HO -) veya metabolitleri (hidrojen peroksit (H2O2), hipokloro asit HOCl) genel olarak serbest oksijen radikalleri olarak adlandırılır (76). Oksijen radikallerine hem endojen hem de ekzojen kaynaklar örn: X ışınları, sigara sebep olmaktadır.
Süperoksit radikali; Hemen tüm aerobik hücrelerde oksijenin bir elektron alarak indirgenmesi sonucu, serbest süperoksit radikal anyonu meydana gelir. Süper oksit, bir serbest radikal olmakla birlikte kendisi direk olarak fazla zarar vermez. Asıl önemi, hidrojen peroksit kaynağı olması ve geçis metalleri iyonlarının indirgeyicisi olmasıdır. Süperoksidin, fizyolojik bir serbest radikal olan nitrik oksit ile birleşmesi sonucu reaktif bir oksijen türevi olan peroksinitrit meydana gelir
Hidrojen peroksit; Moleküler oksijenin çevresindeki moleküllerden 2 elektron alması veya süperoksidin bir elektron alması sonucu peroksit olusur. Peroksit molekülü 2 hidrojen atomu ile birleserek hidrojen peroksidi (H2O2) meydana getirir. H2O2membranlardan kolayca geçebilen, uzun ömürlü bir oksidandir (77).
Canlı sisteminde biyomoleküllerin hepsi serbest radikaller tarafından hasara uğratılsa da en çok etkilenen lipidlerdir (78). Lipid peroksidasyonu denilen bu olay direkt olarak membran yapısını endirekt olarakda reaktif aldehitlerle hücrenin diğer bileşenlerine zarar verdiği gösterilmiştir. Membran yapısındaki poliansatüre yağ zincirinden bir molekül uzaklaştırılır. Lipid hidroperoksitleri yıkımı geçiş metallerinin iyon kataliziyle gerçekleşir. Sonucunda aldehitler oluşur ve hücre yüzeyinde katalizlenen ya da diffüze olarak hücrenin diğer bölümlerine yayılarak hücreye zarar verirler.
2.4. Malonil Dialdehit (MDA)
Malonil Dialdehit, non-enzimatik oksidatif lipit peroksitlerinin parçalanması sonucu oluşur. İkiden fazla çift bağ içeren yağ asitlerinin otooksidasyonunda veya eikozanoit sentezinde serbestleşen siklik endoperoksitler MDA’nın asıl kaynağıdır.
MDA miktarının ölçümü, lipit peroksit düzeylerin tayin eder. Lipit peroksidasyon ürünlerinden MDA, tiobarbütirik asit reaktivitesi yöntemi kullanılarak ölçülür. Ölçülen MDA lipit peroksidasyonunun seviyesi ile korelasyon gösterir (79), son ürün olan MDA stellat hücrelerini etkileyerek kollajen ürettirir, fibrogenezisi de artırır (80).
Lipit peroksidasyon sonrasında ortaya çıkan ürünler mtDNA’yı etkiler ve solunum zincirindeki elektron transferinde rol oynayan proteinlerin yapısını bozar. Artan mitokondriyal kökenli serbest oksijen radikalleri ise yağ depolarını oksitleyerek ve lipit peroksidasyonunu arttırarak hücreye zarar verir. Lipit peroksidasyonu hücre ölümüne ve hepatosit nekrozuna sebep olur. Lipit peroksidasyonu ürünleri olan malonilaldehit ve 4-hidroksinoneal gibi maddeler otoimmün hepatit ve Mallory cisimciği oluşumuna neden olabilirler (81). Yağlanma ve lipit peroksidasyonu ayrıca glutatiyon sülfat (GS) ve vitamin-E gibi antioksidan maddelerin vücutta tüketilerek eksilmesine de neden olabilirler.
2.5. Superoksit Dismutaz (SOD)
Superoksit dismutaz endojen antioksidanlardandır. Dokuda direkt etki ile antioksidan aktivite gösterir. Süperoksit ilk olarak süperoksit dismutaz ardından katalaz glutatyon peroksidaz gibi enzimlerle dönüştürülür (82).
2.6. Katalaz (CAT)
Katalaz birinci derece enzimatik endojen antioksidanlardandır. Hidrojen peroksitin suya dönüşümünü katalizleyen antioksidan bir enzimdir. Dokulardaki katalaz aktivitesi büyük oranda değişiklik gösterir. Enzim aktivitesi karaciğer ve böbrek dokularında yüksek düzeyde iken, bağ dokusunda düşüktür. Normalde insan eritrositleri katalaz bakımından zengindir (83).
2.7. N-Asetilsistein (NAS)
L-sisteinin N-asetilenmiş türevi olan N-Asetilsistein, mukolitik ajan olmasının yanı sıra sahip olduğu serbest tiyol grubu neticesinde oksidan elektrofilik etkileşimlere girerek, antioksidan özellik göstermesi nedeniyle oldukça sık kullanılan bir antioksidandır. L-sistein bir glutatyon prekürsörüdür ve glutatyon sentezini artırır.
Glutatyon ise bir tripeptit olmakla birlikte ekzojen veya endojen sitotoksik maddelerin ve oksidan radikallerin hücreye zarar vermesini önleyen, hücre bütünlüğünün ve işlevlerinin devamı için çok önemlidir. Bu yüzden N-asetilsistein hücreleri hasardan koruyacak düzeyde glutatyon yapımı için birincil derecede önem taşımaktadır (84).
Şekil 7. N-Asetilsistein’nin kimyasal formülü (84).
2.8. Folik Asit
Doğada folat olarak bulunan folik asit sentetik bir formdur. Esansiyel bir vitamin olan folik asitin ihtiyaç olan miktarı besinlerle alınabilmektedir. Günlük ihtiyacımız olan folik asit miktarı 400μ/gün olarak belirlenmiştir. Folat DNA metilasyonu, mutasyonlar ve gen ekspresyonu olaylarına katılmaktadır. Ayrıca hamilelik döneminde bebeğin merkezi sinir sistemi gelişiminde oldukça önemli bir role sahiptir. Folat eksikliğinde s-adenosylmethioni’ni adenosylhomosisteine çevrilemez (85). Folat eksikliği ve homosistein metabolizması sıklıkla NAFLD ile ilişkilendirilmiş ve araştırılmaya devam edilmektedir (86).
DNA metilasyonunda kullanılan folik asit eksikliği tek-karbon metabolizmasında metioninin remetilizasyonunda rol oynar. SAM üretimindeki eksiklik novo fosfatidil kolin sentezini azaltarak karaciğerde TG birikimine yol açar (87).
Şekil 8. Folat metabolizması (88).
Fosfotidilkolin azalması NAFLD ile ilişkili olan düşük dansiteli lipoprotein sekresyonunu azaltır (89).
Methionin adenosyltransferase 1A (Mat1a) eksikliği oluşturulan bir hayvan modelinde hepatik SAM üretiminin azalması, lipogenesizi ve oksidatif stresi artırarak hızlı gelişen karaciğer kanseri oluşumunu artırmıştır (90,91) karaciğer SAM düzeyinin karaciğer yağ metabolizması ve karaciğer kanserleri için kritik bir önemi olduğu bildirilmiştir (92).
2.9. İndüklenebilir Nitrik Oksit Sentaz (İNOS)
Nitrik oksit sentaz enzimi L arginin aminoasidinden nitrik oksit sentezinden sorumludur. Birkaç farklı formu bulunur. Örneğin noronal nitrik oksit sentaz (nNOS) endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) indüklenebilir nitrik oksit sentaz (İNOS) dokular için nitrik oksit üretimini artıran nitrik oksit sentaz enzimi içermesi hasarlı dokunun belirteci olarak kabul edilen bir göstergedir (93).
Nitrik oksit birçok fizyolojik olayda örn: kan basıncı düzenlenmesi, yara iyileşmesi ve patofizyolojik; diyabet, enflamasyon, siroz gibi durumda önemli bir rol oynar. Endojen kaynaklı İNOS tarafından üretilen nitrik oksit reaktif oksijen radikallerinin ve reaktif nitrojen radikallerinin formasyonuna yol açar. Bu oksijenlenme işlemi için NADPH gibi kofaktörler gereklidir. Nitrik Oksit proteinlerin nitrasyonuna yol açan superoksit anyonu ve peroksinitrit üretimi tepkimesini hızlandırır (94).