For at forst'' smerte er en forst''else af nervesystemet essentiel. Nervesystemet er grundlaget for, at vi menneske er i stad til at bev''ge os, samt vores evne til at sanse. Ikke nok med dette er nervesystemet ogs'' styrende for kroppens indre organer og funktionen af organerne. Det er dermed ikke muligt at leve uden et velfungerende nervesystem. Grundl''ggende kan nervesystemet inddeles i centralnervesystemet og det perifere nervesystem, som varetager hver deres opgave. Nervesystemet best''r at neuroner, som tilsammen udg''r et komplekst nervesystem, der er essentielt til at opretholde kroppens funktion. Kroppens nervesystem best''r af mange forskellige former for neuroner. Neuroner kan have forskellige fysiske former, men grundl''ggende best''r en neuron af soma, hvori cellekernen med arvemateriale befinder sig. Ud fra soma sidder dendritter, der er foldet af cellemembranen, og det er i disse dendritter, at et nervesignal opfanges. I netop dendritter sidder der ionkanaler og receptorer, som er relevante for videregivelsen af et nervesignal. Nervecellen aktiveres n''r signalstoffer bindes til disse receptorer , hvorved ionkanalerne vil ''bnes. Dette giver anledning til et muligt aktionspotentiale, hvis der er tale om et fremmende transmitterstof. I et s''dan tilf''lde vil kalium typisk diffundere ud af cellen, mens natrium vil diffundere ind i neuronen, hvilket vil ''ndre membranpotentialet. Hvis neuronen depolariseres i en s''dan grad, at t''rskelv''rdien overskrides, s'' vil der udl''ses et aktionspotentiale og nervesignalet videresendes. Signalet videresendes gennem neurones axon, som til sidst deles i endeterminaler, der er i stand til at udsende transmitterstoffer fra den postsynaptiske neuron til synapsekl''ften. Herfra kan den efterf''lgende pr''synaptiske neurons receptorer i dendritterne binde transmitterstofferne og derfor danne et aktionspotentiale, hvorved nervesignalet videregives, indtil signalet til sidst n''r hjernes neuroner.
Slag mod foden udl''ser et smertesignal
For at forst'' et smertesignal, er sansecellerne relevante. Sanseceller, der er en del af det perifere nervesystem, har flere undergrupper af sensoriske neuroner. F''lles for dem alle er, at de er i stand til at lave transduktion, hvilket vil sige, at de kan omforme stimuli til et elektrisk signal, der kan opfanges i hjernen. N''r sanseceller skal sende signaler til hjernen sker dette gennem de afferente neuroner, som l''ber fra netop sansecellerne til centralnervesystemet . F''lesansen er relevant for smerte og under denne er det nociceptorer, der videregiver signaler om smerte. Nociceptorer er smertereceptrorer, som har frie dendritter. T''theden af nociceptorer er st''rst i huden, men de findes i store dele af kroppen, hvor de har en v''sentlig betydning for registrering af smerte. Nociceptorer p''virkes n''r der sker en v''vsskade, hvilket eksempelvis kan for''rsages af stimuli i form af varme, mekanisk- eller kemisk stimuli. Der findes dermed forskellige nocicepterer, som reagerer p'' forskellige former for v''vsskade.
Et slag p'' foden er en mekanisk smerte, som kan bruges til at beskrive hvordan smerte regi-streres af hjernen. N''r en person f''r et slag over foden, vil dette resultere i en mindre v''vs-skade, som for''rsager en lokal inflammation i det ramte omr''de. Det er denne bet''ndelses-tilstand, som s''tter gang i et smertesignal. Inflammationen er en form for forsvar, som kan finde sted grundet lipider i cellemembranen. Arachidonsyre er essentiel i forhold til smerte, og dette dannes n''r enzymet phospholipase A2 aktiveres af stimuli og hermed omdanner phospholipider i cellemembranen til arachidonsyre. Hormonstofferne prostaglandiner er mediatorer for inflammation og disse stammer fra arachidonsyre. Arachidonsyre omdannes til prostaglantiner af enzymet colooxygenase, COX-1 og COX-2. Prostaglandiner er meget lokale, da de syntetiseres direkte i cellen ved stimuli i form af en inflammation i det ''delagte v''v ved eksempelvis et slag. Ved en s''dan mekanisk p''virkning vil et tryk registreres af nociceptorens cellemembran, som vil deformeres. Denne deformation g''r, at cellemembranen bliver mere gennemtr''ngelig for Na+, hvilket giver anledning til en depolarisering. Hvis stimuli er stor nok kan t''rskelv''rdien overskrides og der vil udl''ses et aktionspotentiale, s''ledes at der sendes et signal til hjernen om en smertef''lelse p'' foden, hvor slaget er kommet. Nociceptorerne, som registrerer mekanisk smerte, har myeliniserede axoner, hvilket g''r, at aktionspotentialet videregives med en h''j hastighed p'' 5-30 m/sek. N''r signalet n''r hjernen behandles signalerne fra nociceptorene i et komplekst flerstrenget system, hvor signaler om v''vsskade bearbejdes.
Som n''vnt er prostaglandiner v''sentlige i forhold til opfattelsen af smerte. Dette skyldes, at prostaglandinen for''ger nociceptornes f''lsomhed overfor smerte, hvilket g''r at prostaglan-dinerne medvirker til at forv''rre smerte.
'
Enzymer
For at danne det tidligere omtalte hormonstof, prostaglandin, der er relevant for smerte, kr''ves der alts'' et enzym.
Enzymer er proteiner, som har en v''sentlig og livsn''dvendig funktion i alle levende organismer. Enzymer er i stand til at katalysere reaktioner, s''ledes at reaktionshastigheden ''ges, hvilket g''res ved, at enzymet s''nker aktiveringsenergien for den specifikke reaktion . Som n''vnt er enzymer proteiner, hvilket vil sige, at de er opbygget af en sammens''tning af aminosyrer. Et enzym best''r af en aminosyresekvens p'' mellem 62 og ca. 2.500 aminosy-rer . Aminosyrer kan bindes sammen ved peptidbindinger, n''r carboxylgruppen fra den ene aminosyre bindes til aminen fra den anden aminosyre ved fraspaltning af vand. Dette er en kondensationsreaktion. N''r denne proces sker gentagende gange vil der dannes et polypeptid. Polypeptidet best''r af 'backbone', som gentager sig gennem hele polypeptidet. Til denne er aminosyresidek''derne bundet. P'' figur 1 ses det hvordan et polypeptid dannes gennem kondensationsreaktioner.
Aminosyresekvensen – bestemmende for enzymfunktion
Aminosyrerne har derved stor betydning for enzymets struktur. Den prim''re struktur af proteinet, som er DNA bestemt, er dermed bestemmende for foldningen af proteinet og derfor ogs'' strukturen af det aktive sted . Den prim''re struktur er bestemt af aminosyrer''kkef''lgen, hvor de 20 aminosyrer kan sammens''ttes p'' forskellige m''der gennem hele polypeptidet. Funktionen af et givent enzym afh''nger direkte af 3D-strukturen. Et bestemt enzym kan kun katalysere ''n eller f'' reaktioner, da enzymer er meget specifikke. Den overordnede funktion af enzymer er at omdanne et substratmolekyle til ''t eller flere produktmolekyler , se figur 2, som g''r, at aktiveringsenergien mindskes.
Enzymet har et aktivt sted, som ofte best''r af f'' aminosyrer, hvor substratet kan binde sig . Interaktionen af substrat og enzym kan beskrives efter to modeller, hhv. den ikke helt til-str''kkelige 'lock in key'-model, som siger, at enzym og substrat modsvarer hinanden, s''le-des, at enzymets aktive sted kan danne intermolekyl''re bindinger med substratet , og 'In-duced fit'-modellen. 'Induced fit'-modellen pr''ciserer dette, da denne model viser, at formen p'' enzymets aktive sted ''ndres, s''dan, at det aktive sted tilpasses substratet og derfor nemmere kan katalysere reaktionen . Denne tilpasning af enzymet ses p'' figur 3.
Dette er muligt, da proteiner ikke er h''rde og stive, men tv''rtimod bl''de og i stand til at forme sig i forhold til substratet . N''r enzymer katalyserer en reaktion, forbruges enzymet ikke selv , hvilket g''r, at n''r reaktionen er f''rdiggjort, og substrat og produkt er frigjort fra hinanden, s'' genopretter enzymet sin oprindelige form og kan igen omdanne nyt substrat .
Aminosyrer''kkef''lgen er alts'' direkte afg''rende for hvordan proteinet spontant foldes i en 3D-struktur, hvilket direkte bestemmer funktionen af dette specifikke enzym .
Intermolekyl''re kr''fter
Interaktionen mellem enzymets aktive sted og substratet sker ved intermolekyl''re kr''fter. Der findes mange forskellige former for intermolekyl''re bindinger, og disse varierer i styrke. Kr''ften virker mellem molekyler og holder disse t''t sammen. Hvilke typer af bindinger, der dannes, mellem et l''gemiddel og et enzym, afh''nger af l''gemidlets struktur og dets funktionelle grupper.
Ionbindinger – ioner med modsat ladning
Ionbindinger har en bindingsenergi p'' 20-40 kJ/mol og er dermed den st''rkeste intermole-kyl''re interaktion, der kan dannes mellem molekyler. Til sammenligning har kovalente bindinger en bindingsenergi p'' 300-400 kJ/mol. Ionbindingerne kan opst'' mellem to ioner med modsat ladning. Distancen mellem de to atomer er v''sentlig for bindingens styrke, og bindingen styrke falder derved hvis afstanden mellem atomerne ''ges. Netop fordi dette er den st''rkeste af de intermolekyl''re binder, vil denne v''re at fortr''kke, og er derfor ofte den f''rste binding, der dannes mellem et l''gemiddel og bindingslommen. Desuden kan ion-bindinger medvirke til, at l''gemidlet f''r den rette position i target. Ionbindinger er st''rke-re i hydrofobe omgivelser end i pol''re, og da bindingsstedet ofte er i hydrofobe omgivelser vil ionbindingers effektivitet for''ges. Interaktionen mellem l''gemiddel og target ved ion-binding ses p'' figur 4.
Dipol-dipol – tiltr''kning mellem pol''re molekyler
En anden mulighed for intermolekyl''r interaktion findes ved dipol-dipolbindinger. Dette er en tiltr''kning mellem to pol''re molekyler, som udg''r en svag intermolekyl''r binding med en bindingsenergi p'' ca. 4 kJ/mol. I pol''re molekyler vil der v''re pol''re kovalente bindin-ger, hvor atomerne vil v''re mere tiltrukket af det ene atom end af det andet, grundet forskellen i elektronegativitet. Dette skaber en positiv og en negativ del af molekylet, hvilket g''r det muligt at danne en binding til et andet pol''rt molekyle, hvor den positive ende i det ene molekyle vil tiltr''kkes af den negative ende af det andet molekyle og omvendt , hvilket ses p'' figur 5.
I forhold til l''gemidlers binding i enzymets aktive sted kan dipol-dipol kr''fter ogs'' spille en v''sentlig rolle. I bindingsstedet mellem l''gemiddel og target vil der kunne dannes dipol-dipolbindinger. Bindingsstedet har funktionelle grupper, hvor der er mulighed for, at disse funktionelle grupper er pol''re. Hvis dette er tilf''ldet for b''de target og l''gemiddel vil det dermed give mulighed for dipol-dipolbindinger. Dette kr''ver dog, at dipolmomenterne er parallelle og modsatrettede, s'' der er mulighed for interaktion mellem positiv og negativ. Hermed kan dipol-dipolbindinger v''re med til at binde l''gemidlet til target.
Van der Waals interaktioner – polarisering af molekyler
Dipol-dipolbinderne er kun mulige mellem pol''re molekyler, mens Lodon-bindinger, ogs'' kaldet Van der Waals interaktioner, er mulig mellem alle molekyler. Bindingsenergien er dog kun 2-10 kJ/mol, hvilket betyder, at der er tale om en svag binding. Denne form for intermolekyl''r interaktion finder sted i hydrofobe dele af molekyler, og er mulig, da molekyler, som anses som upol''re eller neutrale ikke helt er det. Elektronerne i molekyler vil hele tiden v''re i bev''gelse, ogs'' selvom at fordelingen gennemsnitligt er ensartet. Dette betyder, at der i et ''jeblik vil v''re flere elektroner i den ene ende af molekylet end den anden, hvilket giver en kortvarig polaritet. Se figur 6.
Polariseing af ''t molekyle er i stand til at medf''re polarisering nabomolekylerne. Dette er ogs'' muligt mellem et l''gemiddel og et enzym P'' den m''de er der ogs'' mulighed for, at l''gemidler kan bindes til enzymets aktive sted ved Van der Waals interaktioner. Den lille negativitet, som skabes i den ene ende af molekylet, grundet elektronernes bev''gelse, vil dermed kunne danne intermolekyl''r interaktion til et andet polariseret molekyles positive del ved hj''lp af London kr''fterne.
Londonkr''fterne er dermed med til at holde molekyler sammen. Styrken af denne interakti-on stiger med molekylev''gten, da antallet af elektroner herved vil stige, og dermed v''re i stand til at skabe en bedre midlertidig polarisering. Et stort overfladeareal af molekylerne vil ogs'' medvirke til en st''rkere binding.
Hydrogenbindinger
Hydrogenbindinger er en v''sentlig intermolekyl''r binding, som medvirker til, at molekyler-ne fastholder deres struktur og dermed ogs'' funktion. Grundl''ggende er en hydrogenbin-ding en binding mellem et elektronegativt atom, med ''t eller flere ledige elektronpar, og et positivt polariseret hydrogenatom, som er bundet til et elektronegativt atom. Dette g''r det muligt at skabe en form for dipol-dipol interaktion.
Hydrogenbindingen kr''ver en hydrogenbindingsdonor og en hydrogenbindingsacceptor. Hydrogenbindingsacceptoren vil v''re et elektronrigt heteroatom, med ''t eller flere ledige elektronpar, som er i stand til at modtage hydrogenbindingen. Dette vil ofte v''re et nitrogenatom eller et oxygenatom i en funktionel gruppe. Hydrogenbindingsdonoren vil ofte komme fra en funktionel gruppe, og vil ogs'' ofte v''re enten N eller O. Af en hydrogenbindingsdoner kr''ves det, at atomet skal v''re elektronegativt, samt have en kovalent binding til et H-atom. Dette vil give en forskel i elektronegativiteten, s''ledes at hydrogenatomet vil blive positivt ladet, da elektronerne vil tiltr''kkes af den mere elektronegative hydrogenbindingsdonor.
Styrken af hydrogenbindinger varierer meget og afh''nger af bindingsvinklen og afstanden. Hvis bindingen skal v''re st''rk skal vinklen mellem det ledige elektronpar i heteroatomet, hydrogenatomet og den elektronegative hydrogenbindings donor v''re 180o. Ved en vinkel p'' 130-180o vil der v''re tale om en binding af moderat styrke. Det er muligt at have hydrogenbindinger med en bindingsvinkel helt ned til 90o, hvor det dog vil v''re en svag binding. Herudover vil hydrogenbindinger ofte have en l''ngde p'' 1,5-2,2 ''
Som n''vn er det ofte nitrogen og oxygen, der agerer hydrogenbindingsdonor. Nitrogen har ''t ledigt elektronpar og er derfor i stand til at medvirke i ''n hydrogenninding, mens oxygen har to frie elektronpar og kan derfor v''re acceptor for to hydrogenbindinger.
Svovl, S, der er elektronegativt med en elektronegativitet p'' 2,58 , er ogs'' i stand til at med-virke i hydrogenbindinger, men er en svag hydrogenbindingsacceptor, da det frie elektronpar sidder i tredje skals orbital, som er mere diffus. Dette g''r at bindingen til hydrogenatomets 1s orbital bliver mindre effektiv.
Udover svovl indg''r flour, F, ogs'' i mange l''gemidler. Flour er meget elektronegativt, med en elektronegativtitet p'' 3,98 , og har udover den h''je elektronegativitet tre ledige elektronpar, men medvirker alligevel ikke i hydrogenbindinger. Dette skyldes, at elektronegativiteten er s'' stor, at flour holder s'' meget p'' sine elektroner, at disse ikke er i stand til at indg'' i hydrogenbindinger
Hydrogenbindinger – n''glen til enzymets struktur
Hydrogenbindinger har stor betydning for opretholdelsen af et enzyms struktur. Aminosyrer udg''r den prim''re struktur af et enzym, og denne er afg''rende for den sekund''re struktur. Den sekund''re struktur dannes af hydrogenbindinger mellem dele af polypetptidets backbone, og derved alts'' ikke aminosyresidek''derne. Dette er muligt da oxygenmolekylerne i backbone har en negativ ladning, mens hydrogenatomerne, der er bundet til nitrogenatomerne har en positiv ladning. Hermed er det muligt at danne mange hydrogenbindinger i polypeptidet og derfor folde proteinet i en given struktur. Der findes flere forskellige sekund''re strukturer, som kan dannes ud fra aminosyre sekvensen. '-helix er en spiralformet struktur, som holdes sammen af hydrogenbindinger mellem hver fjerde aminosyre. En anden struktur er '' foldeblad, hvor to eller flere dele af polypeptidk''den ligger ved siden af hinanden. '' foldeblad holdes sammen af hydrogenbindinger mellem to dele af backbone, som ligger parallelt i polypeptidet. De to beskrevne strukturer ses p'' figur 7.
Herved indg''r hydrogenbindinger mellem backbone af polypeptidet i den sekund''re struk-tur, mens sidegrupperne er v''sentlige i den terti''re struktur. Den terti''re struktur formes af interaktioner mellem amominosyrernes sidegrupper, og giver enzymet dets overordnede struktur. Interaktionerne mellem sidegrupperne kan udg''res af alle former for intermoleky-l''re bindinger.
Eftersom det er den terti''re struktur, som er afg''rende for enzymets funktion er sidegrup-perne derfor v''sentlige . Herudover giver sidegrupperne mulighed for eventuelle intermo-lekyl''re bindinger til andre molekyler, s''som substrat.